Neuropsychopharmacologia Hungarica

2017. december, XIX. évfolyam, 4. szám [translated version]

Eredeti közlemény

Az endokannabinoid rendszer genetikai asszociációs vizsgálatai szorongással összefüggésben

Lazáry Judit1,2, Eszlári Nóra2,3, Juhász Gabriella2,3 és Bagdy György2,3


 

1 Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest

2 SE-MTA Neuropszichofarmakológiai és Neurokémiai Kutatócsoport, Budapest

3 Gyógyszerhatástani Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest


Bevezetés: A stresszválasz és az érzelmi élet szabályozásában betöltött szerepéről egyre több adat gyűlt össze az endokannabinoid rendszerrel (ECS) kapcsolatban és komoly farmakológiai targetté vált elsősorban a szorongásoldás területén. Amellett, hogy az állatkísérletes vizsgálatok meggyőző, az anxiolítikus hatást megalapozó eredményekkelszolgálnak, a vonatkozó humán genetikai adatok meglepően hiányosak az irodalomban. Saját vizsgálatunkban az ECS-hez tartozó cannabinoid receptor 1 (CB1R) és a zsírsavamid hidroláz (fatty acid amide hydrolase, FAAH) gén polimorfizmusokat vizsgálatuk különböző interakciós modellekben a szorongással összefüggésben. Módszerek: Vizsgálatsorozatunkba kb. 900 önkéntes, átlagpopulációt reprezentáló résztvevőt vontunk be. A fenotípus méréséhez a Rövid Tünet Skála Szorongás alskáláját, valamint a STAI kérdőívet használtuk. A gyermekkori trauma előfordulását a Gyermekkori Adverzitás Kérdőív segítségével tártuk fel. A genetikai vizsgálatok elvégzéséhez szájnyálkahártya mintából izoláltunk DNS-t, majd MassArray Sequenom technikával történt a genotipizálás. A statisztikai elemzéshez generalizált lineáris regressziót, illetve post hoc teszteket végeztünk. Eredmények: Az egyes SNP-k önálló hatása nem bizonyult szignifikánsnak a fenotípusvarianciák tekintetében. Ezzel szemben az interakciós elemzések markáns összefüggéseket tárt fel. A CB1R gén promoterében elhelyezkedő rs2180619 polimorfizmus GG genotípus az 5-HTTLPR SS genotípussal együtt szignifikánsan magasabb STAI-T pontszámmal járt együtt (p=0.0006) összehasonlítva az ellenpárokkal. A GG és SS genotípus egyidejű hordozása majdnem 5-szörös rizikót jelentett a magas szorongáspontszámmal járó fenotípusra, mint az A és L allél hordozás (OR=4.64, 95% CI: 1.7-12.71). A FAAH gén C385A polimorfizmusát tekintve az A allél járt együtt magasabb BSI-ANX és a STAI-T pontszámmal abban az esetben, ha többszörös gyermekkori trauma szerepelt az anamnézisben ,szemben a C allél hordozókkal (pinteract=0.00002; pinteract=0.0023). Konklúzió: Vizsgálatunkban újabb megerősítést nyertek az ECS patogenikus szerepét igazoló korábbi adatok a szorongásra vonatkozóan. Eredményeink szerint a CB1R és a FAAH gén komplex módon, a szerotonintranszporter-génnel és a gyermekkori traumákkal interakcióban vesz részt a felnőttkori, humán szorongásos fenotípus kialakulásában.

(Neuropsychopharmacol Hung 2017; 19(4): 177–182)

Kulcsszavak: szorongás, FAAH, korai trauma, gén-környezet interakció, endokannabinoid rendszer

 

Original paper

Genetic association analyses of the endocannabinoid system on anxious phenotype

Judit Lazary1,2, Nora Eszlari2,3, Gabriella Juhasz2,3 and Gyorgy Bagdy2,3


 

1 Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest, Hungary

2 SE-MTA Neuropszichofarmakológiai és Neurokémiai Kutatócsoport, Budapest, Hungary

3 Gyógyszerhatástani Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest, Hungary

 


Background: Accumulating data confirmed that the endocannabinoid system (ECS) is involved in the regulation of stress response and emotional processes, therefore ECS became an important pharmacological target as a potential anxiolytic. Although unequivocal data from animal studies confirmed the relevancy of the ECS in anxious phenotype, human genetic data are poorly available in the literature in this field. In the presented studies we tested possible associations between anxious phenotype and the cannabinoid receptor 1 and the fatty acid amide hydrolase gene polymorphisms. Methods: Almost 900 subjects were involved in our study from the general population. Anxious phenotype was measured by the State-Trait Anxiety Inventory (STAI) and the anxious subscale of the Brief Symptom Inventory (BSI-ANX). Genetic polymorphisms were genotyped from buccal mucosa samples’ DNA by MassArray Sequenom technic. General linear models and post hoc tests were performed for statistical analyses. Results: Phenotypic variances were not dependent on single marker’s effect. However, interaction analyses provided significant results. Carriers of GG genotype of the rs2180619 scored significantly higher on the STAI-T scale in presence of SS genotype of 5-HTTLPR compared to other allelic variants (p=0.0006). SS genotype together with GG genotype meant almost a 5-fold risk to be anxious (OR=4.64, 95% CI: 1.7-12.71). In case of the C385A polymorphism of FAAH gene, A allele was associated with high scores of the BSI-ANX and the STAI-T if there were multiple childhood traumas in the anamnesis compared to C allele (pinteract=0.00002; pinteract=0.0023; respectively). Conclusion: Our results confirmed earlier positive data on the association between ECS and anxious phenotype. According to our findings ECS plays a significant role in the pathomechanism of anxious disorders by a complex mechanism of genetic interaction with the serotonin transporter gene and childhood traumas.

(Neuropsychopharmacol Hung 2017; 19(4): 177–182)

Keywords: anxiety, FAAH, early trauma, gene-environment interaction, endocannabinoid system