Volume 12, Issue 1, March 2010

Editoral in Hungarian

Viktor Vörös

Abstract
A 20. század első felében a pszichoanalitikus gondolkodás uralta a pszichiátriát és tágabb értelemben kultúrantropológiai szempontból is meghatározta a korszak világnézetét. Kopernikusz és Darwin után Freud fogalmazta meg az emberiség harmadik nárcisztikus tévedését, traumáját: nemcsak hogy nem vagyunk az Univerzum középpontja és az állatvilágtól sem különbözünk minőségileg, de „nem vagyunk urak a saját házunkban sem”. Azóta a pszichiátria sok változáson ment keresztül, a korszerű biológiai modellek és a pszichofarmakonok elterjedése elvezette a pszichiátriát a pszichoanalízistől a meta-analízisek világába. Míg a klasszikus pszichoanalízis során egy terapeuta egy páciens mélylélektani analízisével foglalkozott éveken keresztül, múltban rejlő titkokat, tabukat feltárva, addig ma a meta-analízisek során a kutatók több ezer páciens klinikai vizsgálatai során nyert adatait analizálják egyszerre, retrospektív módon.      Ma a meta-analízisek korát éljük. Szükségünk van meta-analízisekre, hiszen a mintegy tízezer tudományos folyóiratban évente publikált körülbelül két millió medicinális témájú cikk áttekintése lehetetlen. Mert az adatok számtalanok, hasznuk azonban gyakran kétséges, alkalmazhatóságuk pedig sokszor csekély. Az időnk azonban véges. Egy általános orvosnak például napi minimum 19 cikket kellene elolvasnia, hogy a legfontosabb információkhoz hozzájusson az adott szakterületen. A meta-analízisek (összegző elemzés) és az alkalmazott újabb és újabb statisztikai módszerek azonban lehetővé teszik, hogy a számos, különböző klinikai vizsgálat eredményei egy téma szempontjából összehasonlíthatók és együttesen értékelhetők legyenek.      2009-ben több jelentős meta-analízis is napvilágot látott – kettő eredményei a Lancet-ben is közlésre kerültek -, egyik az antipszichotikumokkal, egy másik az antidepresszívumokkal kapcsolatban. Az első eredményei kapcsán Leucht megfogalmazta, hogy a hagyományos típusos-atípusos antipszichotikum megkülönböztetés valójában érvénytelen, és az időbeliségen kívül (miszerint első és második generációs) ennek a felosztásnak úgy tűnik egyéb relevanciája nincs. Annál is inkább, mivel a második generációs készítmények rendkívül heterogének, így nem tekinthetők egy csoportnak, tehát az atípusos antipszichotikum terminus használata – sokak szerint – a jövőben kerülendő. Továbbá, Leucht az egymástól független meta-analízisekre támaszkodva kijelentette, hogy négy molekula (clozapin, olanzapin, risperidon, amisulprid) hatékonysága (efficacy) kiemelkedő, és a többi „atípusos” szerrel szemben valóban effektívebbnek bizonyul a negatív tünetek kezelésében, mint az első generációs készítmények.      Az antidepresszívumok meta-analízisével kapcsolatosan a Lancet 2009-es márciusi első számának címlapján ez állt: „A sertralin lehet a legjobb választás a közepes vagy súlyos felnőttkori depressziós epizód akut kezelésében, mivel ez a szer biztosítja a legjobb egyensúlyt a hatékonyság, a tolerálhatóság és a költséghatékonyság terén”. Ugyanakkor ez év januárjában közölte a JAMA annak a meta-analízisnek az eredményeit, amely arra hívja fel a figyelmet, hogy az antidepresszívumok tulajdonképpen alig tekinthetők hatékonyabbnak a placébónál az enyhe és a közepesen súlyos depresszióban. Jelentős hatékonyságbeli eltérés csak a súlyos depressziós állapotokban észlelhető a gyógyszer és a placebo között. Azóta számos tudományos és közéleti lapban, például a Newsweek-ben is olvashattuk a fenti JAMA tanulmányra adott reakciókat. Ezek a kommentárok az esetleges metodikai (selection bias) és statisztikai problémák mellett számos kérdést vetnek fel: vajon a modern hangulatjavítók korántsem olyan hatékonyak, mint ahogy eddig gondoltuk? Hogyan értelmezhető az a paradox eredmény, hogy éppen a súlyos esetek gyógyulnak meg, szemben az enyhébb depresszióval, hiszen a legtöbb szomatikus betegség (fertőzések, daganatos betegségek, stb.) esetében a kevésbé súlyos kórállapotok természetszerűleg jobb prognózissal bírnak. Vagy arról van szó, hogy ezekben az esetekben a fenomenológiailag hasonló, bár enyhébb tünetek hátterében egészen más mechanizmusok állnak és a farmakológiai hatástól nem is várható „gyógyulás”?       Ezen kérdések megfontolása hozzásegítheti a szakmát, hogy az egyre több kihívással küzdő pszichiátria új paradigmákat dolgozzon ki. A fenti kommentárokból is kitűnni látszik az a következtetés, hogy a kulturális, társadalmi, szociális vagy egzisztenciális nehézségek, illetve az egzisztencialista, lételméleti alapproblémák „medikalizálása” és „pszichiatrizálása” kerülendő. Kompetenciánk határainak világosabb körvonalazása legalábbis részleges megoldást kínálhatna erre a paradox helyzetre. Hiszen nyilvánvaló képtelenség, és nem is várható, hogy egy párkapcsolati szakítást, egy veszteséget követő gyászfolyamatot, egy életközépi krízist vagy egy szociális ellehetetlenülést „meggyógyítson” bármiféle gyógyszer. A társadalom – bár ambivalensen viszonyul a pszichiátriához – rejtetten mégis olyan elvárásokat támaszt, hogy orvosok, pszichiáterek, ORSZI felülvizsgálók vagy éppen a gyógyszerek oldják meg ezeket a problémákat. Nagy a kísértés kompetenciánk és lehetőségeink túlértékelésére, és kérdés, hogy vajon a pszichiátria el tudja-e határolni magát ezektől a törekvésektől, miközben  a gyógyszergyártók marketingtevékenysége is ezirányba hat. Vajon a mentális zavarok kritériumrendszerének fellazítása kit és mit szolgál, beláthatók-e ennek hosszabb távú következményei? Utalva és tovább szőve Faludi Gábor a Neuropsychopharmacologia Hungarica előző számának szerkesztői levelében közzé tett gondolatait, a heterogén, fenotípusosan különböző betegcsoportokon végzett vizsgálatok a JAMA-ban megjelenthez hasonló közleményekhez vezetnek. A vizsgálatok metodikájának javítása csak részmegoldást jelenthet, hiszen ennél lényegretörőbb, paradigmális változások szükségesek. Bár az új diagnosztikus rendszerekbe (DSM-5, BNO-11) be kívánják építeni a legújabb tudományos evidenciákat, ezek mégsem tudják integrálni a neurobiológiai kutatások kurrens eredményeit, a kategorikus és dimenzionális megközelítéseket, és továbbra is sokkal inkább konszenzuson, mint bizonyítékokon alapulnak. Habár előremutató, hogy éppen néhány napja tette közzé hivatalosan is az APA a DSM-5 előzetes kivonatát, mely az interneten is elérhető (www.dsm5.org), bárki számára hozzáférhető, sőt kommentálható, véleményezhető, melyek alapján további folyamatos változtatás, finomítás várható 2013-ra, a tervezett megjelenésre.      A társadalom és benne a szakmánk tehát kitermelhet reális alternatívákat a fenti problémák megoldására. Sokak szerint – visszakanyarodva kezdő gondolatunkhoz – a pszichiátria hermeneutikus és kapcsolati aspektusának, illetve a pszichoterápiás szemléletnek az erősítése ilyen lehetőségnek kínálkozik. Azonban a pszichoterápiáknak is ugyanúgy ki kell állnia a hatékonyságvizsgálatok és az „evidence based psychiatry” próbáit, hogy elkerüljük, azokat a buktatókat, amelyeket a pszichofarmakonok esetében elkövettünk. És arról sem feledkezhetünk el, hogy a pszichoterápiák sem oldhatnak meg társadalmi problémákat, s az is kérdés, hogy a társadalom, az egészségügyi szolgáltatók, a biztosítók és az OEP hogyan is viszonyulnának az esetleges változásokhoz. A hatékonyságkutatás, a költség-hatékonysági elemzések, a placebo kontrollált vizsgálatok, a „head-to-head” összehasonlítások éppoly nehezek – ha nem még problematikusabbak – a pszichoterápiák esetében, mint ahogy azt a pszichofarmakonoknál megtapasztaltuk. De talán nincs is olyan messze, hogy a pszichoterápiák effektivitását vizsgáló korszerű hatékonysági és neurobiológiai kutatások adatait, vagy a pszichoanalízisből „kifejlesztett” bálinti „orvosgyógyszer” farmakológiáját és hatékonyságát meta-analízisek elemzik és validálják majd.

Mood, mood fluctuations and depression: role of the circadian rhythms

Róbert Bódizs, György  Purebl and Zoltán Rihmer

Abstract
The statement that circadian rhythmicity is an important component of mood regulation
as well as a drive of mood disorders is supported by a growing body of evidence. Diurnal
rhythms of the positive and negative components of mood as well as of the level of arousal
depend on the circadian phase, the homeostatic sleep regulatory mechanisms and the
harmonic interaction of the circadian and homeostatic processes. The chronopathological
symptoms which are typical in depression and explain the blunted mood of depressive
patients are of the phase-advance and phase-delay type characterized by a misalignment
between the circadian rhythms and the sleep-wake schedules, best described by the
phase-angle alterations. The abnormal phase angle between circadian rhythms and the
timing of the sleep period could emerge from an interaction of the chronotypes and other
constitutional factors with adverse environmental effects (inadequate zeitgebers) leading
to a disharmony between the diurnal components of mood regulation and consequent
extreme mood states. The aim of the chronotherapies of depression and of other affective
disorders is that of resynchronizing the circadian rhythms or in other words to reconstitute
the harmony between these subsystems. Pharmacological approaches, lifestyle changes
and specific chronotherapeutic interventions might help to achieve this goal. 
Keywords: depression, chronobiology, circadian rhythms, mood

Dopamine D4 receptor hypoxia sensitivity and child psychiatric disorders

Viktor Mózes,Melinda  Bence, Mária Sasvári-Székely, Gergely Keszler

Abstract
Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most frequent child
psychiatric problems with a complex genetic and environmental background. According
to the prevailing view, main factors of the disorder are prefrontal dopamine deficiency
and incomplete central dopaminergic functioning. Twin studies suggest substantial
heritability in the background of the disease, and the studied candidate genes involve
components of the dopamine system. Moreover, various noxious pre- and perinatal
environmental impacts have been implicated in the pathogenesis of ADHD. Here we
review experimental results from epidemiological, tissue and animal studies that assigned a causal role to fetal hypoxia in the development of ADHD and pointed out that
the dopaminergic neurotransmission is sensitive to hypoxia. Allelic variants of the D4
dopamine receptor (DRD4) are well characterized risk factors of ADHD. Recently we have
reported that hypoxia enhanced the promoter activity of DRD4 gene several fold. These
observations suggest that the effect of hypoxia on the dopaminergic neurotransmission
might be an important factor in the pathomechanism of ADHD.
Keywords: dopamine D4 receptor, hypoxia, ADHD, psychiatric genetics,
neurotransmission

Epilepsy and Dependence

Maria Martinove

Abstract
Epilepsy is relatively frequent neurological condition. Its prevalence is assumed to be about 1%, and it would be interesting to see how many of these people have comorbid substance dependence disorder. The manifestation of epilepsy exhibits a seizure-like condition with typical neurological and psychical symptoms, which are induced by pathological electric discharges in brain. The population of addicts is known to have higher prevalence of seizures, found not only in alcohol abusers, but also in illicit drug users. The aim of our paper is to give an overview of the prevalence rates of this serious health condition in patients with substance dependence treated at the OLÚP NPO, Predná Hora. The author compares two groups of patients: with and without the epileptic seizures. Alcohol addicts prevailed in both groups. Each 8th treated dependent patient had at least one epileptic seizure. Nearly the same percent of dependent patients in both groups (43,6% vs. 40,9%) holds a driving license, thus they probably also drive a motor vehicle. Is there any person who would initiate withdrawal of driving license from such patients? Frequent somatic diseases in more than one half of the group with seizures (more than 62%) highlight the fact that this group of patients requires thorough and financially probably more demanding health care.
Keywords: epilepsy, dependence

The effects of Duloxetine on β-actin stress response in rat brain

Szabina Szűcs , Magdolna Pákáski, Ágnes Domokos, János ifj. Kálmán, Sára Kálmán, Dénes Garab, Botond Penke, Gyula Szabó, Zoltán Janka and János Kálmán

Abstract
Depression is a frequent prodromal symptom of Alzheimer’s disease (AD). Stress factors
play an important role in the etiopathology of both diseases, since increased corticosteroid levels caused by chronic stress indirectly induce neuronal damage. The aim of our
experiments was to evaluate the changes induced by stress in the transcription of amyloid
precursor protein (APP), mitogen activated protein kinase-1 (MAPK-1) and β-actin, of which
the latest plays a leading role in synaptic plasticity. Additionally we intended to examine
how duloxetine – a serotonin-norepinephrin reuptake inhibitor type antidepressant –
would modify the stress-induced changes. Wistar rats were exposed to immobilization
stress for five hours daily through 21 days, while part of the animals received 45 mg/bwkg
of duloxetine. At the end of the third week total RNA was purified from the cortex and
hippocampus. The amount of β-actin, APP and MAPK-1 mRNA was determined by real
time PCR method. On protein level, semiquantitative measurement was performed by
Western blot. The expression of β-actin mRNA in the animals exposed to stress was four
times as intense as in the control group. The increase in the β-actin mRNA levels was
repressed by the duloxetine treatment. In the case of APP and MAPK-1 no changes were
detected. According to the Western blot results, the antidepressant treatment slightly,
the drug along with the stress treatment strongly decreased the amount of the β-actin
protein. Our findings indicate that antidepressant treatment with duloxetine could play
a protective role against the chronic stress-induced changes in the nervous system, such
as disorders of synaptic plasticity, and the consequent cognitive dysfunctions in case of both affective disorders and AD.
Keywords: Alzheimer’s disease, immobilization stress, amyloid precursor protein,
β-actin, mitogen activated protein kinase, duloxetine
Abstract
Acute manifestations of various psyhopathological symptoms require detailed differential diagnostic procedure, since their cause is found to be somatic in several cases.
These adverse events during the treatment are often the side effects of the prescribed
drugs or drug-drug interactions. In the presented case report, the patient had complex
visual-auditory hallucinations two days after the initiation of tramadol-clarithromycin
coadministration and these transient symptoms were repeated for two days. After the
interruption of the administration of these drugs, the symptoms disappeared in two
days, without the administration of any kind of psychotropics. These two drugs by themselves may cause hallucinations, and because both of them are metabolized by the same
enzyme (CYP 3A4) in the liver, symptoms were worsened by the drug-drug interaction.
The reason of this effect is that tramadol is the substrate and clarithromycin is the inhibitor
of the CYP 3A4 enzyme. Medical examination results (physical examination, ECG, blood
samples, CT scan, EEG) could not be causally related to the symptoms. Suspected risk
factors were the old age of the patient, the condition of his brain and the interactions
with other previously prescribed drugs. This case report calls the attention of clinicians
to the fact that in vitro drug-drug interactions in vivo can produce clinical manifestations
more often then taken into account.
Keywords: tramadol, clarithromycin, drug-drug interaction, hallucination
Abstract
Although there are well-established psychiatric procedures available concerning switching
of antipsychotic drugs, in practice we often face a situation where we have to consider
not only the patient’s demands, but also requests from relatives. In this article we describe
a case where we encountered this situation. Our patient was a 48-year-old married man
suffering from paranoid schizophrenia with extreme obesity. We had to consider the
modification of the antipsychotic treatment because of the patient’s persistant residual
symptoms (significant lack of iniciative, serious under-motivation, emotional plainessness, considerable passivity) his overweight and its consequences (metabolic syndrome).
In our paper we describe the psychoeducational process and the clozapine/aripiprazol
switch.
Keywords: aripiprazol, clozapine, extreme obesity, switching of antipsychotics