A nyilvánvalónak tűnő válaszon túl, ami mögött az a könnyen érthető megállapítás áll, hogy ha pszichózis, akkor antipszichotikum, érdemes átgondolni, hogy a mindennapi gyakorlatban milyen esetekben használjuk, milyen esetekben „hiszünk” ezen szerek hatékonyságában. Tény, hogy az ebbe a gyógyszercsaládba tartozó, egyes tulajdonságaikban jelentősen különböző pszichofarmakonokkal évtizedek óta hatékonyan tudjuk gyógyítani a betegeinket. A nagyszámú jó eredményű kezelés olyan betegcsoportokat is érintett, illetve érint, akik esetében túllépünk a klasszikus pszichotikus betegségek, így a szkizofrénia spektrum betegség és a mániás állapottal járó affektív betegségek kategóriáján, mellyel könnyen off-label helyzetben találhatjuk magunkat. A gyógyszercsoport elnevezése több változáson is átesett, míg eljutottunk a jelenleg használatos, hatás-mellékhatás profilon alapuló első generációs antipszichotikumok (FGA) és második generációs antipszichotikumok (SGA) megjelölésig. Megjegyzendő, hogy a gyógyszertörzsben az antipszichotikumok a pszicholeptikumok alcsoportjaként szerepelnek, így a „lepszistől” csak részben tudtunk megszabadulni.

Néhány gondolatig időzzünk a pszichózis fogalmánál, ami „ellen” adjuk ezeket a gyógyszereket.  A pszichózis fogalma a XIX. században jelent meg, súlyos gondolkodási-, érzelmi- és viselkedési zavart jelöl. Jellemzője az objektív és szubjektív élmények megkülönböztetésének zavara, vagyis a valóságvizsgálat (realitáskontroll) elégtelensége. Tudatzavar éber tudat mellett. Fontos kiemelni, hogy eltérő etiopatogenezis és kimenetel jellemzi. A pszichózis fogalmát tágabban is értelmezhetjük, gondoljunk az affektív pszichózisra, mely major depresszióval jellemzett kórállapotokat jelöl, vagy a „psychosis maniaco-depressiva”-ra. Ezen túlmenően az addiktív spektrum zavarokban észlelhető elvonási- „toxikus”-, és belátási-problémák, valamint az idegrendszer fejlődési zavaraiban jelentkező viselkedészavarok „ellen” is alkalmazunk antipszichotikumokat bizonyos esetekben.

Az antipszichotikumok alkalmazási előirataiban szereplő terápiás javallatok szerint ezen gyógyszerek fő indikációs területe a korszerű SGA-k esetén akár  kizárólagosan a szkizofrénia betegség, illetve a mániás állapottal jellemzett bipoláris zavar. Bizonyos SGA szereket nemzetközi ajánlások fázisprofilaktikumként is javasolnak. Az FGA-k esetén a javallat bővebb, nemcsak a szorosabb értelemben vett pszichózisokra is vonatkozik. Az elmúlt évtizedek klinikai tapasztalatai alapján a szkizofrénia spektrum betegségekben észlelhető pozitív tünetek esetén egyértelmű a sikeres kezelés és a negatív tüneteket illetően (az SGA szerekkel) is vannak jó eredmények. A hosszútávú fenntartó (p.o. vagy depot) antipszichotikum terápia bizonyítottan relapszus-prevenciós hatású, illetve kiemelendő a szuicid magatartást csökkentő hatás (clozapin). Azonban a kognitív-affektív tüneti romlást és a betegség progresszióját illetően, mely tényezők jelentősen meghatározzák az életminőséget, a kezelési hatékonyság kérdéses és nem kielégítő. 

Mindezek alapján mi ellen adjuk az antipszichotikumainkat?  Winton-Brown és mtsai (2014) a pszichózis és dopamin szabályozási zavar témájában írt legfrissebb szakirodalmi összefoglaló tanulmányukban rámutatnak, hogy neurokémiai vizsgálatok újfent megerősítik a pszichotikus állapotokban a szubkortikális-striatális régióban a dopaminanyagcsere-zavar jelenlétét. Elméletük szerint a kóros jelentőségadás a dopaminanyagcsere-zavaron keresztül vezet pszichotikus gondolkodászavarhoz, pszichózishoz. A funkcionális MRI vizsgálatok jelentőségadási feladatok esetén a prefrontális és a striatális dopaminerg projekciók területein jeleznek változásokat. A pszichózisokat jellemző téveszmék kialakulásában a mentalizációs folyamatok sajátságai, az aberráns jelentőségtulajdonítás fokozódása igazolható (Nagy H., Kéri Sz. és mtsai, 2012)

Számos klinikai vizsgálat elemzi az antipszichotikumok hatékonyságát major depresszióban. Ezen betegségben az a gondolkodási beállítódás, mely minden külső ingernek negatív jelentést ad illetve tulajdonít, arra utal, hogy a depresszió legalább annyira gondolkodási zavar, mint hangulati probléma. Klinikai tapasztalat, hogy adott esetben pszichotikus szintű depressziós állapot nélkül is sikeres lehet az antipszichotikummal végzett augmentáció. Ha az említett elmélet igaz, magyarázhatóvá válnak a sikeres antipszichotikum kezelések az érzelmileg labilis, pszichotikus dekompenzációra hajlamos, külső ingerekre adott maladaptív reakciókkal jellemzett személyiségzavarok esetén.

Az idegrendszer fejlődési zavaraihoz és az organikus pszichoszindrómákhoz társuló súlyos viselkedészavarok esetén az ingerekre adott adaptációs funkciók jelentősen sérülnek, több antipszichotikum javallatában szerepel ezen állapotok kezelése. Közös pont a veszélyérzet megélése, mely feszültséghez, félelemhez vezet. Az időskorban jelentkező agitáltság, pszichózis esetén az antipszichotikumokkal végzett terápiákkal kapcsolatban szintén nagyszámú klinikai tapasztalat gyűlt össze az elmúlt évtizedekben. Első generációs antipszichotikum (haloperidol, tiaprid) esetén javallatként is megjelenik, azonban valamennyi alkalmazási előirat, ajánlás figyelmeztet, hogy demencia betegség fennállása esetén (BPSD – behavioral and psychological symptoms of dementia) kerülendő az antipszichotikum alkalmazása a megnövekedett mortalitási kockázat miatt. Mindezeket figyelembe véve a terápiában maradási vizsgálatokban ezen betegpopuláció eredményei is  szerepelnek, az SGA-k közül hatékonyságban kiemelkedik a risperidon és aripiprazol. Az USA-ból származó gyógyszerfelírási adatok alapján nagyszámú „off-label” antipszichotikum felírás történik ezen a téren az említetteken kívül az olanzapint és quetiapint illetően is. Katharine Gammon a Medscape portálon 2013-ban Arai és mtsai. nagy elemszámú, prospektív cohort vizsgálatáról számolt be, ahol a kutatók arra az eredményre jutottak, hogy Alzheimer-betegség esetén az antipszichotikumok alkalmazása nem növeli a mortalitási kockázatot. 

A klinikai tapasztalatok és a szakirodalom alapján számos tüneti kép esetén alkalmazhatók az antipszichotikumok, azonban a túl széleskörű alkalmazás, „kipróbálás” a tudományos megközelítéstől való eltávolodást jelentene. A gyógyszerekre alkalmazott „anti,” vagyis valaminek az ellenszere kifejezés kedvelt elnevezés az orvostudományban, de talán inkább egyfajta moduláló, harmonizáló, helyreállító szerep igazolódik. A hatékonyabb és biztonságosabb kezelésekhez nagyszámú alap-, illetve klinikai kutatás szükséges a jövőben.

Many common psychiatric disorders such as depression and anxiety disorders are associated with dysfunction in the monoamine neurotransmission in the central nervous system.
However, the investigation of these pathophysiological processes in the human living brain
is difficult. In case of functional magnetic resonance imaging (fMRI), a non-invasive method
for the examination of brain activity, the activity-inducing stimulus is generally a cognitive
psychological test, while during pharmacological magnetic resonance imaging (phMRI) the
activation is triggered by a specific pharmacon. In the present work we review the available
scientific literature related to this method using literature search in PubMed. Through application of a selective pharmacon like the selective serotonine reuptake inhibitors (SSRIs)
citalopram or escitalopram in a challenge phMRI study, the serotonergic neurotransmitter
system can be examined specifically, the functioning brain areas involved in its effect become
observable.. With modulation phMRI we can monitor the long-term effect of an antidepressant or we can examine the immediate effect of a single dose of the medication on congitive
psychological functions like emotional processing. Thus, the application of phMRI methods
may help deepen our understanding of serotonergic function in the living human brain as
well as of diseases related to serotonergic neurotransmitter system dysfunction.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 59–66)

Keywords: functional magnetic resonance imaging, pharmacoMRI, depression, antidepressant treatment, emotion processing

Parkin (Parkinson juvenile disease protein 2) is a ~52 kDa (426 amino acid) enzyme protein,
encoded by PARK2 gene and located on the 6q chromosome. It plays an important role in the
ubiquitin-proteasome system and acts as a regulator of protein breakdown. Parkin is located in
the cytoplasma until a sustained depolarization occurs as a result of which it is translocated to
the mitochondrial surface and induces the degradation of various membrane proteins which
are candidates for mitophagia. Parkin is essential for cellular mitochondrial integrity. Parkin
mutation leads to the accumulation of missfolded, aggregated proteins and degenerated
mitochondria. The role of these changes in the pathomechanism of neurodegenerative diseases is well-known. It was a general belief for a long time that Parkinson’s disease is without
genetic component a sporadic disease. In 1997 a point mutation was, however, discovered
in the α-synuclein gene, which caused dominantly inherited parkinsonism. At least 10 other
genes were thereafter detected the mutation or deletion of which cause monogenic parkinsonism. Parkin mutation is responsible for about 50% of familial cases and for 10 to 20% of
youth cases. According to the present views the improper regulation of protein aggregation and a dysfunction of the ubiquitin-proteasome system may be the common pathway
of sporadic and hereditary Parkinson’s disease. In the future it might have therapeutic value
that parkin has versatile neuroprotective activity (against α-synuclein toxicity, proteasomal
dysfunction, oxidative stress, kainite-induced and dopamine-mediated toxicity) as a result
of which any reduction of parkin level or activity may cause damage in neuronal integrity.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 67–76)

Keywords: parkin, Parkinson’s disease, protein aggregation, mitochondrial dysfunction, mutation

α-synuclein, a small protein (140 amino acids) encoded by the SNCA gene is the best known
isoform of the synuclein protein family. Though its physiological role is still not fully clarified, there is growing experimental evidence for a causal role of α-synuclein in the so-called
conformational-neurodegenerative diseases. Conformational changes in the structure of
the native soluble protein form insoluble neurotoxic aggregates and finally contribute to
the formation of inclusion Lewy-bodies and Lewy-neurites. Neurodegeneration first hits the
olfactory system, the peripheral autonomic nervous system, the enteric nervous system and
the dorsal vagal motoneurons. The middle stage of the disease hits the dopaminergic neurons
of the substantia nigra; and the neocortex is affected only in the late stage of the disease.
This precise order of neurodegeneration is not always valid, but increases the likelihood that
Lewy-bodies and neurodegenaration spread to intact areas in a prion-like way. Prions are
infectious proteins which do not contain nucleic acids and cause diseases because they form
toxic aggregates and filaments by misfolding in a β-sheet-rich conformation. The misfolded
protein behaves like a template inducing conformational change in the wild type proteins
causing cross-reaction and leading to neurodegeneration. Later, the defective proteins may
infect healthy nerve cells, thus neurodegeneration is extended. Growing experimental evidence shows that monomers and aggregates of α-synuclein are secreted via exocytosis from
damaged nerve cells and taken up via endocytosis by healthy nerve cells furnishing evidence
for the prion-like role of α-synuclein.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 77–84)

Keywords: α-synuclein, conformational disease, neurodegenerative disease, Parkinson’s disease, prion

Psychiatric genetics aims to map genetic factors of psychiatric disorders with complex inheritance. The most commonly used phenotype is the categorical variable of the presence
or absence of a disease (case-control model). However, the biological background of various
psychiatric disease categories often overlaps. Thus, the use of endophenotypes based on
specific biological mechanisms seems to be a more efficient approach in genetic association
studies. Results confirm that categorical variables as phenotypes are statistically not so sensitive
in identification of a genetic association as well-chosen endophenotypes. Current literature
advocates a growing significance of analyzing dimensional neurocognitive endophenotypes
in genetic association studies, as well as in developing diagnostic category systems with biological backgrounds.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 85–90)

Keywords: psychiatric genetics, genetic association studies, neurocognitive endophenotype

Keywords: Quality of Life, QoL, attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD