2009. március  XI. évfolyam 1. szám

A stroke farmakoterápiája

Bereczki Dániel

Absztrakt

A stroke farmakoterápiája

Bereczki Dániel


Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika, Budapest


Magyarországon évente körülbelül 50.000 beteg kerül kórházba akut agyi vérkeringési zavar (stroke) miatt. Az esetek 85%-a ischaemiás eredetû, 15%-ban pedig agyvérzés (állományvérzés vagy subarachnoidealis vérzés) áll a tünetek hátterében. Akut ischaemiás stroke-ban az intravénás szöveti plazminogen aktivátorral végzett thrombolysis tekinthetõ az egyetlen igazoltan hatásos oki kezelési eljárásnak, ami a stroke kialakulását követõ 3 órán belül alkalmazható. Jelenleg körvonalazódnak a speciális feltételeket igénylõ intraarteriás thrombolysis indikációs területei. A vizsgálatok másik iránya a 3 órás idõablak kiterjesztése, illetve új thrombolyticumok alkalmazása. Klinikai vizsgálatok eddig a nagyszámú próbálkozás ellenére egyetlen neuroprotektív szer hatásosságát sem tudták igazolni akut stroke-ban. Véralvadásgátló kezelés (heparin) az akut stroke kezelésére nem javasolható. Aspirin az ischaemiás stroke után 48 órán belül adva biztonságos, és kb. 1%-kal csökkenti a halállal vagy kiszolgáltatott állapottal végzõdõ esetek arányát a stroke után fél évvel. A többi thrombocyta aggregáció gátlóval akut stroke-ban nem történtek kellõen nagy vizsgálatok. Ha thrombolysis történik, utána egy napig ne adjunk véralvadásgátló vagy thrombocyta aggregáció gátló készítményt. További vizsgálatok szükségesek a véralvadásgátló kezelés alkalmazhatóságról az akut stroke speciális eseteiben (pl. crescendo TIA-k, progressing stroke), illetve a kombinált thrombocyta aggregáció gátló kezelés hatásosságáról a stroke akut szakában. Akut állományvérzésben kisebb vizsgálatban a rekombináns VII. alvadási faktor hatékonynak tűnt, a III. fázisú nagyobb vizsgálat azonban nem tudta igazolni a beavatkozás klinikai hatásosságát. Jelenleg nincs az állományvérzés kezelésére bizonyítottan hatásos, specifikus farmakoterápiás eljárás. Subarachnoidealis vérzésben a nimodipin igazoltan hatásos a vasospasmus kivédésére és így a másodlagos ischaemiás károsodás megelőzésére. Bár az egyes vizsgálatok eredmény nem egybevágó, egy szisztematikus összefoglaló a statinok hasonló jellegű hatására hívja fel a figyelmet. Az akut stroke korlátozott kezelési lehetõségei miatt elsõdleges szerepe van a primer prevenciónak.

Kulcsszavak: ischaemiás stroke, agyvérzés, farmakoterápia

Absztrakt

A migrénes roham során a görcsös, lüktetõ jellegû, féloldali fejfájást hányinger, hányás, fotofóbia, fonofóbia és allodynia kíséri. A perifériás szenzitizáció egy akut, kémiailag mediált formája a funkcionális plaszticitásnak, melynek során a magas ingerküszöbû nociceptorok átalakulnak alacsony ingerküszöbû nociceptorokká. A szenzitizáció ezen formája akkor jön létre, amikor a trigeminalis ganglion perifériás idegvégkészülékei (meningealis nociceptorok) a gyulladásos mediátorokkal (prostaglandin E2, bradykinin, szerotonin, cytokinek) aktiválódnak a cerebralis dura mater érhálózata mentén. Klinikailag a perifériás szenzitizáció hozza létre a migrénes roham során az intracranialis hyperszenzitivitást (a fejfájás köhögésre, fizikai erõkifejtésre növekedik) és a fájdalom lüktetõ jellegét (a szenzitizált nociceptorok hiperérzékennyé válnak – az egyébként fájdalmatlan – az arteriás pulzáció által keltett és az agyfolyadékkal közvetített ritmikus intracranialis nyomás hullámzására). A centralis szenzitizáció lényege a trigeminocervicalis complexben a másodlagos („second order”) nociceptív neuronok hyperexcitabilitása. A másodlagos érzõ neuronok fokozott aktivitását az NMDA receptorok növekvõ glutamát érzékenysége, és a nitrogén monoxid által stimulált nitrogén oxid szintáz aktivitása adja. Ezen folyamat klinikailag az arc és a fejbõr allodyniájában, valamint a nyaki-tarkótáji izmok kóros feszülésében jelentkezik.

KULCSSZAVAK: migrén, perifériás szenzitizáció, centrális szenzitizáció

Absztrakt

A sclerosis multiplex (SM) a központi idegrendszer leggyakoribb neuroimmunológiai betegsége. Az SM multifaktorialis betegség, genetikai és környezeti faktorok együttes szerepe valószínûsíthetõ. A betegség alapja a központi idegrendszerben zajló autoimmun gyulladás, ennek következménye a myelin károsodása, illetve az axonok secunder degenerációja. Az SM patomechanizmusa nem homogén, négy altípusa különíthetõ el. Kórlefolyás szempontjából a relapszáló-remittáló, a secunder, illetve primer krónikus lefolyásformák a leggyakoribbak. A betegség a központi idegrendszer összes pályarendszerét, elsõsorban a hosszú pályákat érinti. Az SM diagnózisának felállításában az ún. McDonald-féle diagnosztikai kritériumrendszert alkalmazzuk, megfelelõ klinikai kép és az MR pozitivitása esetén a diagnózis felállítható. A kezelés során elkülönítjük a relapszusok során alkalmazott, illetve a tüneti kezelést, valamint a hosszú távú immunmoduláns kezelést. Differenciáldiagnosztikai szempontból fontos megemlíteni a neuromyelitis opticát (Devic betegség), amelynek minél koraibb felismerése az SM-tõl eltérõ kezelése miatt is fontos.

KULCSSZAVAK:sclerosis multiplex, McDonald kritériumok, immunmoduláns kezelés

Absztrakt

A dementia az öregedõ társadalmak népbetegsége, okai között az Alzheimer-kór (AK) a leggyakoribb. Jellemzõ neuropatológiai elváltozásai az intracelluláris neurofibrilláris kötegek (NFT) és az extracelluláris szenilis plakkok. A NFT-eket fõként kóros mértékben foszforilált mikrotubulus-kötõ fehérje, a tau alkotja, míg a szenilis plakkok kóros másodlagos szerkezetû -amyloid fehérjébõl épülnek fel; ez utóbbi az amyloid prekurzor protein (APP) kóros hasításakor jön létre, melyet a ß- és -szekretáz végez. Az AK farmakoterápiájában tünetjavító és progressziót lassító kezelési formák léteznek. A legelterjedtebb, nem specifikus szerek a nootropikumok, melyeket inkább az egyéni meggyõzõdés, semmint evidencián alapuló kezelési elvek szerint alkalmazunk. Napjainkban az acetilkolinészteráz-gátló (AChEI) gyógyszerek alkotják az AK kezelésének gerincét, elsõdlegesen a kognitív, kisebb mértékben a nem kognitív tünetek javítását célozzák, emellett a betegség progresszióját is lassítják; alkalmazásuk enyhe vagy középsúlyos (MMSE 26-10 pont között) stádiumban támogatott, de a súlyos szakaszban is hatékonyak illetve a neuropszichiátriai tüneteket is mérséklik. Az AK közepesen súlyos és súlyos stádiumaiban javasolt a memantin, mely az N-metil-D-aszpartát glutamát receptor nem-kompetitív antagonistája. A memantine kombinálható AChEIval is. A jövõben több, a patológiai elváltozások kialakulását befolyásoló, „kóroki” kezelés válhat elérhetõvé. A -amyloid termelõdésének illetve agyi lerakódásának gátlását célzó kutatások a leggyakoribbak. A ß-amyloid aktív vakcinációval (AN-1792) folytatott vizsgálatot leállították mellékhatásai miatt, de jelenleg is több aktív és passzív immunizációs terápia kidolgozása folyik. Lehetséges a ß-amyloid aggregációját gátló peptidfragmensek illetve az aggergációhoz szükséges Cu és Zn ionok hatását gátló kelátképzõk használata is. A ß-amyloid képzõdéséért felelõs proteázok gátlószerei is ígéretesek. A – szekretáz gátlószereinek fejlesztése napjainkban eredményez olyan kis molekulasúlyú vegyületeket, melyek a vér-agy gáton is áthatolnak. A γ-szekretáz gátlóit már III. fázisú vizsgálatokban kutatják, de ezen az enzimen keresztül fejtheti ki kedvezõ hatását a -amyloid szint csökkentésében az ibuprofen is. Az NFT-k kialakulásának gátlása is ígéretes lehet. A kóros foszforilációt végzõ enzimek (elsõsorban a glikogén-szintáz kináz-3) gátlószereinek fejlesztése a közeljövõben klinikai vizsgálatra alkalmas vegyületeket eredményezhet, hasonlóan a foszfatázok aktivátoraihoz. E két alapvetõ mechanizmus mellett több más vizsgálata is folyik. Nem igazolták a nem szteroid gyulladáscsökkentõk és a sztatinok kedvezõ hatását. Kevés betegen végzett vizsgálatok szerint például kedvezõ az intraventriculárisan adott idegnövekedési faktor (nerve growth factor). A diabetes mellitus kezelésére használt peroxisoma proliferátor aktivált receptor (PPAR) agonista rosiglitazone is javította a memóriát és az exekutív funkciókat. Az AK jelenlegi mérsékelt kezelési lehetõségei robbanásszerûen bõvülnek majd, ami a betegség diagnosztikájának fejlõdése mellett az ellátás további specializálódását vonja maga után. A kezelési költségek növekedését az elõre jelezhetõen növekvõ betegszám tovább fokozza, így az AK és a dementia a közeljövõben vezetõ gazdasági, társadalmi, egészségügyi problémává válik, melynek kezelése szakmai, gazdasági, politikai feladat, mellyel már napjainkban is szembesülni kell.

KULCSSZAVAK: Alzheimer-kór, kolinészterázgátlók, memantin, ß-amyloid, tau, ß-szekretáz, γ-szekretáz

Absztrakt

A szkizofrénia nem tekinthetõ egységes kórképnek, tünetmentesség azonban több megközelítéssel is elérhetõ. Az utóbbi több, mint ötven év a klinikai pszichofarmakológia meggyõzõ sikerét hozta, de az intenzív pszichoterápia, és egyes szocioterápiás módszerek is segítenek. Kidolgozásra került a szkizofrénia komplex terápiája, mely a klinikai pszichofarmakológiát (többnyire antipszichotikumokat) egy idõben, együtt alkalmazza a pszichoterápiával (leggyakrabban kognitív pszichoterápiával), a szocioterápiával és a pszichiátriai rehabilitációval: megfelelõ idõben nagyobb intenzitással egyik vagy másik eljárást végezve. A több évtizedes tapasztalat után vizsgálatot végeztünk, melynek során összehasonlítottuk a monoterápiában (30 beteg), kombináltan (két vagy több) adott antipszichotikum (30 beteg) és a komplex terápia (254 beteg) hatásosságát. Irodalmi adatokkal is alátámasztottuk a komplex terápia meggyõzõ effektusát. Az antipszichotikumok, elsõsorban a második generációs antipszichotikumok igen hatékonyak szkizofréniában. A risperidon bizonyítottan hatásos készítmény. Indikációs területei: elsõ pszichotikus epizódok, akut szkizofrén exacerbációk, krónikus szkizofrénia, demens betegek viselkedészavarának kezelése, bipoláris zavar mániás fázisa, magatartás zavarok kezelése.

KULCSSZAVAK: szkizofrénia, biológiai pszichiátriai terápia, komplex pszichiátriai terápia, risperidon