Amikor az a megtiszteltetés ért, hogy a Neuropsychopharmacologia Hungarica szerkesztőbizottságának tagjává választottak, és az ilyenkor szokásos beköszöntő levél tartalmán gondolkodtam, eszembe jutott, milyen hatást gyakorolt rám Ban, Healy, és Shorter ’The Rise of Psychopharmacology’ című kötete. Ez a jubileumi kiadvány, melyet a Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) megszületésének 50. évfordulójára megemlékezésként adtak ki, ragyogó összefoglalása annak a forradalomnak, mely az 1950-es években kezdődött el, majd teljesedett ki a neuropszichofarmakológia lélegzetelállító fejlődése eredményeként. Olyan új hatásmódú vegyületcsaládokat dolgoztak ki gyors egymásutánban, melyek lehetővé tették a pszichés működéseket alapvetően befolyásoló élettani mechanizmusok molekuláris alapjainak megismerését. Az új ismeretek lehetővé tették az elmebetegségek eladdig elképzelhetetlen hatékonyságú gyógyszeres befolyásolását. 
     És most egy újabb forradalom kezdődik el. A 21. század a nanovilág feltárásának, széleskörű megismerésének és a nanotechnológiának az évszázada lesz – vallják sokan. Ez a küszöbön álló nanoforradalom igazából a természet ajándéka, hiszen a 4 milliárd éves földi élet a kezdetektől úgy fejlődött, hogy az élő szervezetek az atto/femto/piko/nano molekuláris szinten építkezve fejlesztették ki legfontosabb élettani mechanizmusaikat, melyek molekuláris szintű megvalósítását most kezdi a tudomány feltárni. Ez a technológia, a természet e „lego játéka” eredményezi az élő világ végtelen variációját. Szerencsére a tudomány és a technika eljutott arra a fejlettségi szintre, hogy a 10-9 méteres nanotartományban is tud már célzottan építkezni.
     A nanomedicina területére szorítkozva a nanotechnológia minőségi ugrást jelenthet a meglévő gyógyszerek hatékonyabbá tételében és mellékhatásaik csökkentésében azáltal, hogy irányíthatóvá válnak a molekulák és csak az optimális hatás jön létre. A multifunkcionális nanogyógyszer célba juttató komponense például biztosítja, hogy a hatóanyag a specifikus molekuláris kampó segítségével csak a beteg sejthez kötődjön. Vagy az emberiség gyógyszerkincse kibővülhet olyan új anyagokkal, amelyek hatékonysága már a nanoskálán is kimutatható, és elhagyhatjuk a milligrammos, mikrogrammos mérettartományokat, ami új elméletek megszületésére és a prevenciós terápia kialakulására ad végtelen lehetőséget.
     Jó példa erre a Knoll nevéhez fűződő agytörzsi enhancer reguláció felfedezése, melyet a deprenil és  a BPAP kidolgozása tett lehetővé. Az agytörzsi enhancer reguláció olyan enhancerérzékeny neuronok létén alapul, melyek ingerlékenységüket endogén, vagy szintetikus enhancer vegyületek (pl.: PEA, triptamin, illetve ezek szintetikus analógjai, (-)-deprenil, (-)-BPAP) hatására a másodperc tört része alatt már femto-pikomolekuláris koncentrációban fokozni képesek. Éppen ezért ígéretes preventív célú alkalmazásuk. Mivel az enhancer hatás pontos mechanizmusa még nem ismert, a nanomedicina új megközelítési technikáinak figyelembevételével a liposzómába zárt igen kis mennyiségű hatóanyaghoz kapcsolt jeladó biztosíthatná az eddig ismeretlen folyamat nyomon követését, meghatározását. 
     A nanoterápia ma még csak a tumoros és gombás megbetegedések esetében alkalmaz nanokapszulákat, de a nanomedicina minden bizonnyal egyre nagyobb szerepet kap az orvostudomány többi területén is, nem hagyva ki a pszichiátriát, neurológiát és geriátriát sem, új reményeket keltve a pszichiátriai és a neurodegeneratív betegségek, valamint az öregedés kezelésében. 

A nanotechnológia a 21. század nagy ígérete, mely forradalmasíthatja az orvostudományt. A nanovilág feltárásával a finom diagnosztikai eljárások kibővülnek, melynek segítségével nanomennyiségű gyógyszerek szelektívebb hatást válthatnak ki még a betegségek manifesztálódása előtt. A meglévő gyógyszerkincs egyre inkább kibővül nanoterápiára alkalmas készítményekkel, mint például az enhancer anyagokkal [(-)-deprenil/selegilin, (-)-BPAP]. Az enhancer anyagok azért alkalmasak nanoterápiás készítmények kifejlesztésére, mert specifikus hatásuk már femto-pikomolekuláris tartományban kimutatható őssejteken, sejttenyészeteken, izolált szerveken, élő állatokon, emberen egyaránt. Az enhancer hatást már pontosan meg tudjuk fogalmazni, de a reguláció pontos működése, azaz az enhancer anyagok hatásmódja máig nem ismert, feltehetően azért, mert a mérőmódszerek érzékenysége még nem tette lehetővé a feltárást. A nanotechnológia lehetőséget biztosít rendkívül kis mennyiségű anyag(ok) irányított, célba juttatására, ezen túlmenően megfelelő jeladó sikeres beépítésével precízen meghatározhatóvá válhat a hatás helye. Az enhancer vegyületek hatásmódjának feltárásában ez a kutatási út tűnik ma a legígéretesebbnek. Terápiás szempontból pedig alapvető fontosságú, hogy az agyműködés korfüggő hanyatlásában főszerepet játszik az agytörzsi katecholaminerg neuronok enhancer regulációjának folyamatos hanyatlása és ez a folyamat enhancer vegyületek profilaktikus adagolásával szignifikánsan lassítható. Mivel e folyamat gyorsulása vezet az öregkori neurodegeneratív betegségek (Parkinson kór, Alzheimer kór) manifesztálódásához, enhancer vegyületek preventív nanoterápiájával lehetne ez ellen a leghatékonyabban küzdeni.

Kulcsszavak: enhancer anyagok, enhancer reguláció, (-)-deprenil/selegilin, (-)-BPAP, nanoterápia

A dopaminrendszer kiemelt szerepet játszik több neuropszichiátriai zavar hátterében. Noha a rendszer bizonyos receptorairól, azok funkcióiról viszonylag pontos információkkal rendelkezünk, a D3 receptor szerepével kapcsolatban sokáig csak igen kevés információ állt rendelkezésre. A jelenlegi kutatási adatok azt mutatják, hogy a D3 receptor a farmakoterápia során olyan, minőségileg új célpontot jelenthet, melynek segítségével a dopaminerg transzmisszió további finomhangolására és optimalizálására nyílnak lehetőségek. A magyar fejlesztésű cariprazin ezen kutatások eredménye, D3 receptorokon mutatott aktivitása révén új dimenziókat nyithat a szkizofrénia és az affektív zavarok terápiájában.

Kulcsszavak: dopaminrendszer, dopamin, D3 receptor, cariprazin

“Ecstasy”, 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), an amphetamine analogue is one of the most widely used recreational drugs. In spite of the fact that neurotoxic effects of MDMA has been found in several species from rodents to non-human primates, and results increasingly point to damage also in human MDMA users, data about the sensitivity of different brain areas and the recovery after neuronal damage are scarce. Serotonin transporter (5-HTT) mRNA in the raphe nuclei also has not been examined. Humans with genetic predisposition for the slow metabolism of MDMA, the so-called “poor metabolizers” of debrisoquin are at higher risk. Five- 9% of the Caucasian population is considered to carry this phenotype. These studies were carried out in Dark Agouti rats, a special strain that show decreased microsomal CYP2D1 isoenzyme activity, and thus may serve as a model of vulnerable human users. These works were designed to characterize MDMA-induced damage and recovery of the serotonergic system including sleep and morphological changes within 180 days. In our experiments we investigated the 5-HTT mRNA expression in the brainstem and medullary raphe nuclei, 5-HTT immunoreactive (IR) fibre densities in several brain areas, and 16 functional measures of sleep in response to a single dose of +/- MDMA (15mgkg). Furthermore, behavioural experiments were performed 21 days after MDMA treatment. We found similar changes in 5-HTT mRNA expression in the examined raphe nuclei, namely transient increases 7 days after MDMA treatment followed by transient decreases at 21 days. Significant (20–40%), widespread reductions in 5-HTT-IR fibre density were detected in most brain areas at 7 and 21 days after MDMA administration. All cortical, but only some brainstem areas were damaged. Parallel to the neuronal damage we observed significant reductions in rapid eye movement (REM) sleep latency, increased fragmentation of sleep and increases in delta power spectra in non-REM sleep. At 180 days almost all functional changes in sleep were normalized together with 5-HTT mRNA expression in the examined raphe nuclei and the recovery of 5-HTT-IR fibre density in most brain areas. Our results also suggest that the acute MDMA administration abolished aggressive behaviour but MDMA pretreatment and the consequent depletion of serotonergic terminals did not affect aggression. Our findings concerning the changes detected in 5-HTT mRNA expression and fibre density indicate lasting impairment of the serotonergic system and suggest that a single use of MDMA may be associated with long-lasting cognitive, learning, memory and mood deficits and sleep disturbances particularly when a constellation of genetic vulnerability and certain environmental factors are present. Our data provide further evidence for the connection between altered serotonergic functions and sleep disturbance.

Keywords: MDMA, serotonin transporter, raphe nucleus, REM latency, aggression

Az Alzheimer-kór (AK) a neurodegeneratív demenciák leggyakoribb formája. Kialakulásának oka, mechanizmusa nem ismert, a legújabb rizikótényezők között szerepel a stressz is. Az AK-ra jellemző neuropatológiai elváltozások kialakulásában az amiloidprekurzor protein (APP) kóros anyagcseréjének, a neurofibrilláris fonatokat alkotó taufehérjék hiperfoszforilációjában részt vevő mitogén-aktivált protein kináz (MAPK1) hiperaktivitásának, továbbá a szinaptogenezis, neuronális plaszticitásban szerepet játszó ß-aktinnak tulajdonítanak szerepet. Kutatásunk célja az APP, MAPK1, ß-aktin gének krónikus stressz indukálta transzkripciós változásainak követése volt patkány kortexben és hippokampuszban. Azt is vizsgáltuk, hogy a 9-hidroxi-risperidon (9OHRIS) kezelés a stressz hatással egy időben hogyan módosítja az említett gének transzkripcióját. Felnőtt hím Wistar patkányokat standard immobilizációs stresszkezeltünk 3 héten keresztül. Tápszondán keresztül adott 4 mg/tskg 9OHRIS hatását vizsgálva elkülönítettünk kontroll, stressz, 9OHRIS, stressz- és 9OHRIS kezelt (n=5-6) csoportokat. A perfundált agymintákból real-time PCR-ral mértük a kontroll csoporthoz viszonyított, relatív mRNS mennyiségeket. A 3 hetes stressz kezelés önmagában szignifikáns mértékű ß-aktin transzkripció emelkedést okozott a patkány hippokampuszban. A stressz indukálta hippokampális ß-aktin overexpressziót a 9OHRIS represszálta. Az APP és MAPK1 mRNS-ek expresszióját nem befolyásolta sem a stressz, sem a 9OHRIS kezelés. Eredményeink a stressz indukálta ß-aktin transzkripciós válaszra hívják fel a figyelmet patkány hippokampuszban. A ß-aktin mRNS expresszió változásai a stressz kiváltott neuronális plaszticitási – adaptációs folyamatokkal hozhatók kapcsolatba, melyet a 9OHRIS kezelés módosít. Adataink a második generációs antipszichotikum kedvező hatására utalnak a stressz pathomechanizmusa szempontjából, melynek jelentősége lehet mind az AK, mind a pszichózisok kezelésében.

Kulcsszavak: Alzheimer-kór, stressz, hippokampusz, amiloid-prekurzor protein, mitogén-aktivált protein kináz, ß-aktin, 9-hidroxi-risperidon, real-time PCR

Az MR spektroszkópia hasznos, és gyakran használt eljárás a neuropszichiátriai zavarok területén. Noha több spektroszkópiás vizsgálatot is végeztek bipoláris zavarban szenvedő betegnél, még mindig nem jelenhetjük ki, hogy a zavarban észlelt metaboliteltérésekkel kapcsolatban teljes képpel rendelkezünk. Jelen esettanulmány első része egy bipoláris beteg első, gyógyszermentes állapotban történt 3T MR spektroszkópiás vizsgálatát mutatja be, egészséges kontrollszeméllyel összehasonlítva. A második rész az 5 hónapos lamotrigin kezelést követő MR spektroszkópiás vizsgálat eredményeit mutatja be.

Kulcsszavak: MR spektroszkópia, bipoláris zavar, N-acetil-aszpartát, kolin, kreatin