A nyilvánvalónak tűnő válaszon túl, ami mögött az a könnyen érthető megállapítás áll, hogy ha pszichózis, akkor antipszichotikum, érdemes átgondolni, hogy a mindennapi gyakorlatban milyen esetekben használjuk, milyen esetekben „hiszünk” ezen szerek hatékonyságában. Tény, hogy az ebbe a gyógyszercsaládba tartozó, egyes tulajdonságaikban jelentősen különböző pszichofarmakonokkal évtizedek óta hatékonyan tudjuk gyógyítani a betegeinket. A nagyszámú jó eredményű kezelés olyan betegcsoportokat is érintett, illetve érint, akik esetében túllépünk a klasszikus pszichotikus betegségek, így a szkizofrénia spektrum betegség és a mániás állapottal járó affektív betegségek kategóriáján, mellyel könnyen off-label helyzetben találhatjuk magunkat. A gyógyszercsoport elnevezése több változáson is átesett, míg eljutottunk a jelenleg használatos, hatás-mellékhatás profilon alapuló első generációs antipszichotikumok (FGA) és második generációs antipszichotikumok (SGA) megjelölésig. Megjegyzendő, hogy a gyógyszertörzsben az antipszichotikumok a pszicholeptikumok alcsoportjaként szerepelnek, így a „lepszistől” csak részben tudtunk megszabadulni.

Néhány gondolatig időzzünk a pszichózis fogalmánál, ami „ellen” adjuk ezeket a gyógyszereket.  A pszichózis fogalma a XIX. században jelent meg, súlyos gondolkodási-, érzelmi- és viselkedési zavart jelöl. Jellemzője az objektív és szubjektív élmények megkülönböztetésének zavara, vagyis a valóságvizsgálat (realitáskontroll) elégtelensége. Tudatzavar éber tudat mellett. Fontos kiemelni, hogy eltérő etiopatogenezis és kimenetel jellemzi. A pszichózis fogalmát tágabban is értelmezhetjük, gondoljunk az affektív pszichózisra, mely major depresszióval jellemzett kórállapotokat jelöl, vagy a „psychosis maniaco-depressiva”-ra. Ezen túlmenően az addiktív spektrum zavarokban észlelhető elvonási- „toxikus”-, és belátási-problémák, valamint az idegrendszer fejlődési zavaraiban jelentkező viselkedészavarok „ellen” is alkalmazunk antipszichotikumokat bizonyos esetekben.

Az antipszichotikumok alkalmazási előirataiban szereplő terápiás javallatok szerint ezen gyógyszerek fő indikációs területe a korszerű SGA-k esetén akár  kizárólagosan a szkizofrénia betegség, illetve a mániás állapottal jellemzett bipoláris zavar. Bizonyos SGA szereket nemzetközi ajánlások fázisprofilaktikumként is javasolnak. Az FGA-k esetén a javallat bővebb, nemcsak a szorosabb értelemben vett pszichózisokra is vonatkozik. Az elmúlt évtizedek klinikai tapasztalatai alapján a szkizofrénia spektrum betegségekben észlelhető pozitív tünetek esetén egyértelmű a sikeres kezelés és a negatív tüneteket illetően (az SGA szerekkel) is vannak jó eredmények. A hosszútávú fenntartó (p.o. vagy depot) antipszichotikum terápia bizonyítottan relapszus-prevenciós hatású, illetve kiemelendő a szuicid magatartást csökkentő hatás (clozapin). Azonban a kognitív-affektív tüneti romlást és a betegség progresszióját illetően, mely tényezők jelentősen meghatározzák az életminőséget, a kezelési hatékonyság kérdéses és nem kielégítő. 

Mindezek alapján mi ellen adjuk az antipszichotikumainkat?  Winton-Brown és mtsai (2014) a pszichózis és dopamin szabályozási zavar témájában írt legfrissebb szakirodalmi összefoglaló tanulmányukban rámutatnak, hogy neurokémiai vizsgálatok újfent megerősítik a pszichotikus állapotokban a szubkortikális-striatális régióban a dopaminanyagcsere-zavar jelenlétét. Elméletük szerint a kóros jelentőségadás a dopaminanyagcsere-zavaron keresztül vezet pszichotikus gondolkodászavarhoz, pszichózishoz. A funkcionális MRI vizsgálatok jelentőségadási feladatok esetén a prefrontális és a striatális dopaminerg projekciók területein jeleznek változásokat. A pszichózisokat jellemző téveszmék kialakulásában a mentalizációs folyamatok sajátságai, az aberráns jelentőségtulajdonítás fokozódása igazolható (Nagy H., Kéri Sz. és mtsai, 2012)

Számos klinikai vizsgálat elemzi az antipszichotikumok hatékonyságát major depresszióban. Ezen betegségben az a gondolkodási beállítódás, mely minden külső ingernek negatív jelentést ad illetve tulajdonít, arra utal, hogy a depresszió legalább annyira gondolkodási zavar, mint hangulati probléma. Klinikai tapasztalat, hogy adott esetben pszichotikus szintű depressziós állapot nélkül is sikeres lehet az antipszichotikummal végzett augmentáció. Ha az említett elmélet igaz, magyarázhatóvá válnak a sikeres antipszichotikum kezelések az érzelmileg labilis, pszichotikus dekompenzációra hajlamos, külső ingerekre adott maladaptív reakciókkal jellemzett személyiségzavarok esetén.

Az idegrendszer fejlődési zavaraihoz és az organikus pszichoszindrómákhoz társuló súlyos viselkedészavarok esetén az ingerekre adott adaptációs funkciók jelentősen sérülnek, több antipszichotikum javallatában szerepel ezen állapotok kezelése. Közös pont a veszélyérzet megélése, mely feszültséghez, félelemhez vezet. Az időskorban jelentkező agitáltság, pszichózis esetén az antipszichotikumokkal végzett terápiákkal kapcsolatban szintén nagyszámú klinikai tapasztalat gyűlt össze az elmúlt évtizedekben. Első generációs antipszichotikum (haloperidol, tiaprid) esetén javallatként is megjelenik, azonban valamennyi alkalmazási előirat, ajánlás figyelmeztet, hogy demencia betegség fennállása esetén (BPSD – behavioral and psychological symptoms of dementia) kerülendő az antipszichotikum alkalmazása a megnövekedett mortalitási kockázat miatt. Mindezeket figyelembe véve a terápiában maradási vizsgálatokban ezen betegpopuláció eredményei is  szerepelnek, az SGA-k közül hatékonyságban kiemelkedik a risperidon és aripiprazol. Az USA-ból származó gyógyszerfelírási adatok alapján nagyszámú „off-label” antipszichotikum felírás történik ezen a téren az említetteken kívül az olanzapint és quetiapint illetően is. Katharine Gammon a Medscape portálon 2013-ban Arai és mtsai. nagy elemszámú, prospektív cohort vizsgálatáról számolt be, ahol a kutatók arra az eredményre jutottak, hogy Alzheimer-betegség esetén az antipszichotikumok alkalmazása nem növeli a mortalitási kockázatot. 

A klinikai tapasztalatok és a szakirodalom alapján számos tüneti kép esetén alkalmazhatók az antipszichotikumok, azonban a túl széleskörű alkalmazás, „kipróbálás” a tudományos megközelítéstől való eltávolodást jelentene. A gyógyszerekre alkalmazott „anti,” vagyis valaminek az ellenszere kifejezés kedvelt elnevezés az orvostudományban, de talán inkább egyfajta moduláló, harmonizáló, helyreállító szerep igazolódik. A hatékonyabb és biztonságosabb kezelésekhez nagyszámú alap-, illetve klinikai kutatás szükséges a jövőben.

Napjaink leggyakoribb pszichiátriai betegségei, a depresszió és a szorongásos zavarok, feltehetőleg a központi idegrendszer monoamin neurotranszmissziójának elégtelenségével kapcsolatosak. Ugyanakkor ezeknek a patofiziológiai folyamatoknak a vizsgálata az élő emberi agyban komoly kihívást jelent. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) olyan noninvazív módszer, ami lehetőséget nyújt az agyi aktivitás vizsgálatára. Legtöbb esetben az aktivitást előidéző stimulus kognitív pszichológiai feladat, azonban lehetőség nyílik arra, hogy farmakológiai funkcionális mágneses rezonancia (phMRI) vizsgálat során egy specifikus farmakon indukálta aktivitásváltozást vizsgáljunk. Jelen munkánk célja az ezzel a módszerrel végzett eredmények összefoglalása, melyet a PubMed adatai alapján készítettünk el. A challenge phMRI vizsgálatok során egy szelektív farmakon, például a szelektív szerotonin visszavétel gátló (SSRI) citalopram és escitalopram alkalmazásával a szerotonerg neurotranszmisszió és a gyógyszerhatásban résztvevő agyi területek aktivitásváltozása vizsgálható. Modulation phMRI segítségével megfigyelhetjük, milyen akut hatással van az adott farmakon alkalmazása az olyan kognitív pszichés funkciókra, mint az érzelemfeldolgozás, és hogyan változnak meg ezek a funkciók hosszabb távú gyógyszeralkalmazást követően. A phMRI különböző módszerei ezért komoly segítséget nyújthatnak abban, hogy az emberi agy szerotonerg transzmissziójának szerepét és az ezzel összefüggő pszichés betegségek patomechanizmusát jobban megérthessük.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 59–66)

Kulcsszavak: funkcionális mágneses képalkotó eljárások, farmako-MRI, depresszió, anti­depresszáns kezelés, érzelem feldolgozás

A parkin (Parkinson juvenile disease protein 2) egy ~52KDa enzimfehérje, melyet a hatos kromoszómán található PARK2 gén kódol, és mint ubikvitin ligáz működik. Fontos szerepet tölt be az ubikvitin-proteaszóma rendszerben és egyfajta szabályozóként működik a protein lebontásban. A parkin a citoplazmában helyezkedik el mindaddig, amíg be nem következik az elnyújtott depolarizáció, aminek hatására a mitokondrium felületére transzlokálódik és különböző membránproteineket, csatornákat ubikvitinál, így azok mitofágia révén lebomlanak. Működése elengedhetetlen a sejt mitokondriális hálózatának integritásához. A parkinmutáció missfolded, aggregálódott proteinek és degenerált mitokondriumok felhalmozódásához vezet. Az összefüggés az agyban lévő proteinek aggregációja és a mitokondriális diszfunkció szerepe között a neurodegeneratív betegségek patomechanizmusában régóta ismert. Sokáig azt hitték, hogy a Parkinson-kór sporadikus betegség, aminek genetikai komponense nincs, vagy nagyon kicsi. 1997-ben azonban felfedeztek egy pontmutációt az α-szinuklein génjében, ami dominánsan öröklődő parkinsonizmust okozott. Azóta legalább 10 másik génről bizonyították be, hogy mutációja vagy deléciója monogénes parkinsonizmust okoz. A parkin mutációi a familiáris esetek kb. 50%-áért és a fiatalkori esetek 10-20%-áért felelősek. Jelenlegi feltételezések szerint a proteinaggregáció nem megfelelő regulációja és az ubikvitin-proteaszóma rendszer diszfunkciója lehet a közös út a sporadikus és öröklődő Parkinson-kórban. A parkin sokoldalú neuroprotektív hatással rendelkezik (α-szinuklein toxicitás, proteaszómális diszfunkció, oxidatív stressz, kainát-indukálta és dopamin-mediálta toxicitás esetén), melynek köszönhetően elképzelhető, hogy bármiféle csökkenés a parkin szintjében vagy aktivitásában eltérést okozhat a neuronális integritásban, mely terápiás célpont lehet a Parkinson-kór terápiájában.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 67–76)

Kulcsszavak: parkin, Parkinson-kór, protein aggregáció, mitokondriális diszfunkció, mutáció

A humán szinuklein protein család legismertebb izoformája a 140 aminosavat tartalmazó α-szinuklein. Fiziológiás szerepe még nem teljesen tisztázott, de az már jól ismert, hogy az úgynevezett konformációs-neurodegeneratív betegségek egyik okozója. A natív oldékony protein szerkezetében történő konformációváltozás oldhatatlan aggregátumok kialakulásához vezet, melyek zárványokká stabilizálódva Lewy-testeket, neuriteket képeznek, és toxinként károsítják a neuronokat. A neurodegeneráció először a szaglórendszert, a perifériás autonóm idegrendszert és a vagus dorsalis motoneuronjait; a betegség középszakaszában pedig a substantia nigra dopaminerg neuronjait; és egy jóval későbbi stádiumban már a kortexet is érinti. Ez a precíz sorrendje a neurodegenerációnak nem minden esetben érvényes, de növeli annak a valószínűségét, hogy a Lewy-elváltozás és a neurodegeneráció prionszerű módon terjed az érintett területekről az ép területekre. A prionok fertőző proteinek, amelyeknek nincs nukleinsavuk, kizárólag proteineket tartalmaznak. Azáltal okoznak betegséget, hogy β-redőben gazdag konformációba tekerednek fel, toxikus filamentumokat és aggregátumokat képezve. A feltekeredett protein úgy viselkedik, mintha templát lenne, és a vad típusú proteinekben konformációváltozást indukál keresztreakciót okozva, amely neurodegenerációhoz vezet. Később a hibás proteinek a már érintett idegsejtekből az egészségesekbe jutnak át, ahol a szekvencia ismétlődik, és kiterjed a neurodegeneráció. Számos kutatás foglalkozott már az α-szinuklein intercelluláris transzferének alapjául szolgáló mechanizmussal, melyek megerősítik a prion-eméletet, miszerint az α-szinuklein monomerek és aggregátumok exocitózissal szekretálódhatnak a károsodott idegsejtekből, és a még nem érintett idegsejtek felveszik azokat endocitózissal, rámutatva arra, hogy az α-szinukleinnek milyen fontos szerepe van a prionszerű folyamatban.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 77–84)

Kulcsszavak: α-szinuklein, konformációs betegség, neurodegeneratív betegség, Parkinson-kór, prion

A pszichiátriai genetika célja a komplex öröklésmenetű pszichiátriai rendellenességek genetikai faktorainak feltérképezése. A leggyakrabban használt kategorikus fenotípus az adott rendellenesség megléte vagy hiánya (eset-kontroll modell). A különböző diagnosztikai kategóriák hátterében azonban sokszor átfedő biológiai mechanizmusok vannak. Így a genetikai asszociációvizsgálatok során célravezetőbbnek tűnhet a specifikus biológiai mechanizmusokra épülő endofenotípusok használata. Egyes eredményekből úgy tűnik, hogy a kategoriális változók mint fenotípusok statisztikai szempontból nem olyan érzékenyek a valós genetikai asszociációk feltárásához, mint a jól megválasztott endofenotípusok. Kurrens szakirodalmi adatok alapján a dimenzionális neurokognitív endofenotípusok vizsgálata egyre nagyobb jelentőséget kap mind a genetikai asszociációvizsgálatokban, mind pedig a biológiai alapú diagnosztikai rendszerek kialakításában.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 85–90)

Kulcsszavak: pszichiátriai genetika, genetikai asszociáció, neurokognitív endofenotípus

Az utóbbi évtizedben az életminőség koncepciója előtérbe került a pszichiátriában is. A figye-lemhiányos-hiperaktivitás zavar (ADHD), az egyik leggyakrabban előforduló gyermekkori kórkép mindennapokra való hatásával foglalkozó vizsgálatok leírják, hogy az ADHD diagnózisú gyermekek életminősége alacsonyabb mind egészséges társaikénál, mind számos szomatikus, illetve mentális betegséggel diagnosztizált személynél is. Jelen cikkünkben két ADHD diagnózisú kisfiú és családjuk esetét mutatjuk be. Eseteink érzékletesen szemléltetik, hogy a gyermekkori ADHD tüneteinek megfelelő kezelésével a gyermek és családjának életminősége is nagymértékben befolyásolható, a tünetek pozitív irányba történő változása növelheti az életminőséget, illetve a más okokból bekövetkező életminőségcsökkenés rontja az ADHD tüneteit. A szakembereknek kellő alázattal rugalmasan változó kezelést kell biztosítani ahhoz, hogy ezeket az egymással összefüggő folyamatokat követni, illetve korrigálni tudják.

(Neuropsychopharmacol Hung 2014; 16(2): 91–97)

Kulcsszavak: életminőség, QoL, figyelemhiányos-hiperaktivitás zavar, ADHD