Az új molekuláris biológiai technikáknak köszönhetően a diagnosztikában egyre több genetikai tesztet alkalmazunk, és a teljes humán genom szekvenciájának azonosítása új távlatokat nyit nemcsak a betegségek hátterében álló molekuláris mechanizmusok megismerésében, de az egyes kezelések területén is paradigmaváltás észlelhető. A paradigmaváltás a személyre szabott orvoslás fogalmához kötődik, amely definíciója szerint az egyén genomikája, a rá ható környezeti tényezők, valamint egyéb betegségei ismeretében választja ki a leghatásosabb, ugyanakkor legkevesebb mellékhatással rendelkező kezelési módot. A nagy népbetegségeken belül a genomika segítségével alcsoportokat képez, és igyekszik a betegséget minél koraibb stádiumban felismerni.

A személyre szabott orvoslás koncepció nem új a medicinában, de a genomika fejlődésének köszönhetően újból divatos fogalommá vált. Már Hippokrátész megfogalmazta, hogy nem a betegséget, hanem a beteget kell gyógyítani, azonban a terápiára adott válasz nagy variabilitására 1892-ben Sir William Osler, a modern medicina atyja mutatott rá. A pszichiátriában először 1952-ben Osborn használta ezt a fogalmat „Psychiatry and Medicine: An Introduction to Personalized Medicine” című könyvében. Ő nem genetikai alapokon közelítette meg az individualizált kezelési stratégia felállítását, hanem az egyedi pszichológiai mechanizmusokkal támasztotta azt alá. Osborn pszichoanalízis szemléletű individualizált kezelési stratégiája ma már nem a legmodernebb szemléletet tükrözi, azonban be kell látni, hogy helytelen lenne a személyre szabott orvoslás kapcsán csak a genetikára fókuszálni. Az individualizált terápiás stratégia globális szemléletet kíván meg az orvostól, hiszen a gyógyszerhatást a genomikai változók mellett az életkor, a nem, az egyénre ható környezeti tényezők, a fogyasztott ételek, italok, dohányzás, a társbetegségek (pl. máj- és vesebetegség), valamint a komedikáció is nagymértékben befolyásolja. A genetikai adottság farmakogenomikai tesztekkel vizsgálható. A többi tényező vonatkozásában pedig a klasszikus orvoslás tapasztalatai mellett farmakológiai ismeretek, valamint a modern epigenetikai kutatások eredményei segítenek a terápiás stratégia felállításában.

De vajon miért került épp most a kutatások központjába a személyre szabott orvoslás? Ennek több oka is van. Egyrészt a molekuláris biológia fejlődése olyan új technológiákat eredményezett, melyekkel egyre könnyebben megismerhetjük a teljes humán genomot, és értelmezhetjük az egyes genomiális variációk jelentőségét, másrészt új igény vetődött föl a gyógyszerek fejlesztése területén. A XX. század második felében a gyorsan fejlődő gyógyszeriparnak köszönhetően számos új gyógyszer látott napvilágot a nagy népbetegségek gyógyítására. A gyógyszertörzskönyvezéshez multinacionális, randomizált klinikai vizsgálatok eredményeit használták föl, amelyek nem vették figyelembe az egy adott diagnózis hátterében álló különböző etiológiai tényezőket. Ezek a klinikai vizsgálatok statisztikai szempontból közelítették meg az egyének közötti különbözőséget, azaz az „evidence based medicine” elve alapján próba-szerencse módszerrel elemezték nagy populációkban, hogy az adott kórkép, pl. a depresszió hogyan reagál egy-egy szerre. A cél nem az volt, hogy azt vizsgálják, hogy egy konkrét beteg reagálni fog-e egy adott gyógyszerre és lesz-e annak mellékhatása vagy sem, hanem arra törekedtek, hogy egy adott betegségcsoportról szerezzenek információt. A stratégia következménye az lett, hogy a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek 70–80 százaléka csak a betegek 40–50 százalékában hatásos, a gyógyszerek okozta mellékhatás pedig a hatodik leggyakoribb halálok. A jelenlegi reaktív orvoslás nem elég hatékony: évente világszerte kb. 850 milliárd dollárt költünk egészségügyi kiadásokra, ebből 370 milliárdra becsülik a hatástalan gyógyszerek értékét. Mindebből az következik, hogy paradigmaváltásra van szükség. Az új paradigmát a személyre szabott orvoslás stratégiája jelenti, melynek segítségével célzottabban tudjuk kezelni a betegeket, megteremtődik a preventív orvoslás lehetősége, és javul a költséghatékonyság.

A pszichofarmakológiában igen gyakran vetődik föl az igény a genetikai vizsgálatokon alapuló individualizált gyógyszerválasztás iránt, hiszen az alkalmazott szerek gyakran évekig tartó alkalmazása igen súlyos mellékhatásokat eredményezhet. A klinikusok szolgálatában ma még csak néhány farmakogenomikai vizsgálat áll, melyek elsősorban az antidepresszívumok és antipszichotikumok metabolizmusában résztvevő máj citokróm P450 izoenzimek génjeinek polimorfizmusaira fókuszálnak. Számos szerző javasolja a kezelés előtti CYP450 genotipizálást (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9), melyek segítségével a lassú, intermedier, normál és ultrarapid metabolizálók elkülöníthetőek, így az optimális dózis könnyen beállítható, és számos mellékhatás megelőzhető. A CYP2D6, CYP2C19 teszteket az FDA is engedélyezte.

Mostanában a tesztek sora bővül a szerotoninreceptor és -transzporter gének vizsgálatával. A szerotonintranszporter gén (5’-HTTR) rövid és hosszú alléljainak különböző élettani jelentősége van. A rövid allél néhány antidepresszívum esetében igen rossz hatékonyságot jósol, és bipoláris betegekben növeli a gyógyszerindukálta mánia lehetőségét, míg a hosszú allél a lítium várhatóan jó hatását jelzi. A szerotonin 2A receptor gén a citalopram kedvező hatását prediktálhatja.

Ezek a tesztek különösen ajánlottak olyan betegeknél, akiknek rossz a complience-ük, illetve akik pszichiátriai betegségük következtében eleve rettegnek a gyógyszermellékhatásoktól, és nehezen fogadják el a farmakoterápiát. A farmakogenetikai vizsgálatokat nemcsak akadémiai diagnosztikai laboratóriumok, hanem profitorientált laboratóriumok is kínálják. Itt hívnám fel a figyelmet arra, hogy ezeknek a privát laboroknak a portfoliójában sok esetben olyan vizsgálatok is megjelennek, melyek validitása kérdéses. A szolgáltatások útvesztőjében való eligazodást számos továbbképző kurzus és konferencia segíti. A Mayo Clinic eddig több mint 2000 pszichiáter számára szervezett farmakogenetikai kurzust, melyen elsajátíthatták a pszichofarmakogenomika alapjait, azt, hogy mikor és kinek érdemes a genetikai teszteket rendelni, és hogyan értelmezzék az eredményeket. Magyarországon a Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság (www.mszmt.hu) és a Magyar Klinikai Neurogenetikai Társaság (www.mknt.hu) konferenciáin juthatnak az érdeklődők hasznos információkhoz.

Az individualizált terápiás stratégia felállítása kapcsán nem szabad azonban elfelejtenünk, hogy sok gyógyszer esetében a genetikai tényezők a gyógyszerválasz megjóslásában kevésbé fontosak, mint a nem-genetikai tényezők (pl. dohányzás, komedikáció stb.), így holisztikus személet nélkül senki ne próbálja megjósolni betege számára, hogy melyik gyógyszer a leginkább hatékony és legkevésbé káros. A részletes anamnézis, a beteg teljes kórtörténetének és betegsége dinamikájának ismerete ugyanolyan fontos ma is, mint Hippokrátész idejében. A különbség az, hogy egy jó orvosnak a globális szemlélet mellett az alap genomikai ismeretekkel is rendelkeznie kell.

Célkitűzések: Vizsgálatunk célja a Suboxone-szubsztitúcióban kezelt kliensek vezető pszichológiai tüneteiben (szorongás, depresszió, sóvárgás) történt változások felmérése volt az első fél éves terápia alatt, valamint ezt követően a változások értékelése a betegek függőségi jellemzői alapján (ASI). Módszer: A függőség mértékét az Addikció Súlyossági Index (ASI) alkalmazásával vizsgáltuk, a pszichiátriai tüneteket a SCID I és SCID II segítségével térképeztük fel az I. és II. tengely zavarokra vonatkozóan. A sóvárgás mértékét a Heroin Craving Questionnaire alkalmazásával mértük. A depressziós tünetek mérésére a BDI és HAM-D magyar változatát használtuk. A szorongás mérésére a Spielberger Állapot Szorongás Kérdőívet (STAI-S), valamint a 14 tételes Hamilton Szorongás Skála (HAM-A) magyar változatát használtuk. Valamennyi, 2007 novembere és 2008 áprilisa között Magyarországon Suboxone-terápiába kerülő ópiátfüggő személyt bevontunk a vizsgálatba (n=80). A Suboxone-terápia lehetősége összesen hat kezelőhelyen volt hozzáférhető ebben az időszakban. Eredmények: A vizsgált viselkedési, illetve tüneti dimenziókban az első hónap során szignifikáns javulás mutatkozott valamennyi vizsgált területen. Az egyetlen kivétel az ASI foglalkoztatás/megélhetés dimenziója, itt az elmozdulás csak tendencia szintű. A kezelés következő öt hónapja során azonban nem mutatkozott további javulás vagy romlás a vizsgált területeken, az egyetlen kivétel az ASI foglalkoztatás/megélhetés dimenziója volt. Következtetések: Eredményeink alapján az ópiát-szubsztitúciós terápiában jól alkalmazható terápiás módszer a buprenorphin/naloxon kombinált készítmény

(Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(1): 7-17; doi: 10.5706/nph201203001)

Kulcsszavak: problémás szerhasználat, pszichiátriai és viselkedési zavar, felépülés, szubsztitúció

Az Alzheimer-kór (AK) természetes lefolyása során a testtömeg index (BMI) csökken, melynek hátterében többek között a centrális lipidmetabolizmus zavarát feltételezik, de a pontos mechanizmus még nem ismert. Az adipokinek (adiponektin, leptin) a zsírszövet által termelt hormonok, melyek a glükóz- és lipidmetabolizmusra hatnak, a hypothalamusban pedig az energiafelhasználás növelésén keresztül anorexigének. Vizsgálatunkban arra a kérdésre szerettünk volna választ kapni, hogy az AK terápiájában jelenleg használt egyik acetilkolin-észteráz (AChE) gátló szer, a donepezil hogyan befolyásolja az AK betegek szérum adipokin szintjeit és metabolikus paramétereit. Klinikailag diagnosztizált 26 enyhe és középsúlyos AK beteg önkontrollos vizsgálata során 10 mg/nap donepezil beállítása történt a szakmai protokoll elvárásai szerint. A vizsgálat kezdetén, valamint 3 és 6 hónap múlva szérum adiponektin, leptin, LDL, HDL, triglicerid szinteket mértünk, valamint BMI indexet és ApoE polimorfizmust határoztunk meg. Az adatokat SPSS 17 statisztikai programmal értékeltük. A donepezil kezelést megelőző kiindulási értékekhez képest a szérum adiponektin szintek tendenciaszerűen nőttek, a leptin értékek pedig tendenciaszerűen csökkentek a harmadik hónapban. A kezelés hatodik hónapjára az adiponektin szintek szignifikánsan nőttek (p=0.007), a leptin értékek pedig csökkentek (p=0.013). A BMI (p<0.001) és a haskörfogat (p=0.017) is szignifikáns mértékben csökkent a hatodik hónapban a kiindulási értékekhez képest. A lipidprofil-értékekben nem találtunk eltérést a két időpontban, és az ApoE 4 allél hordozása sem volt összefüggésben a vizsgált paraméterekkel. Az irodalomban elsőként számolunk be az AChE gátló donepezil kezelés lipokinek szintjét módosító hatásáról, amely jelenlegi ismereteink szerint multiplex hatású, ellentétes, azaz mind patoplasztikus, mind protektív jelleggel befolyásolja az AK jelenleg ismert patomechanizmusát, és protektívnek minősül az AK számos rizikótényezője tekintetében. Eredményeink felhívják a figyelmet arra, hogy az AChE gátló kezelés testsúlyt csökkentő hatását figyelembe kell vennünk az AK betegek hosszútávú terápiája során.

(Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(1): 19-27; doi: 10.5706/nph201203002)

Kulcsszavak: Alzheimer-kór, demencia, donepezil, lipokin, adiponektin, leptin, apolipoprotein E, testsúly, lipid

In spite of the wide-ranging, continuously expanding arsenal of antidepressants and intensive research on depression, the treatment of severe, recurrent mood disorders as well as antidepressant-resistant refractory mood disturbances has not yet entirely been solved. In this article we attempt to review some data from the growing body of evidence that underlie the presumed implication of the glutamatergic neurotransmission in severe mood disorders and thereby some strategies allowing reinstatement of the normal functioning of the glutamatergic system, particularly through N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors. Thus, here we focus on one of the most promising ones, the NMDA receptor-modulating agents including competitive NMDA antagonists, glycine site partial antagonists and channel site antagonists: high- and low-affinity non-competitive NMDA receptor blockers. The glutamate-modulating therapies that specifically affect this system, above all low-affinity non-competitive NMDA receptor antagonists such as amantadine and its derivative memantine which are clinically well tolerated and currently used in other indications hold considerable promise for the development of new, improved antidepressants to treat severe, recurrent and refractory mood disorders.

(Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(1): 29-40; doi: 10.5706/nph201203003)

Keywords: mood disorders, depression, glutamatergic neurotransmission, NMDA antagonists, antidepressant

Tekintettel az évek óta húzódó globális gazdasági válságra, időszerűnek tűnik ennek lehetséges és várható pszichiátriai vonatkozásait számba venni. Tanulmányunkban röviden áttekintjük a releváns irodalmi előzményeket, amelyek a recesszió – és az ezzel szorosan együttmozgó munkanélküliség – szuicid mortalitásra gyakorolt hatásával foglalkoztak, illetve azokat az elméleteket, amelyek a két változó közötti összefüggést próbálják magyarázni. A szuicid magatartás rendkívül komplex jelenség (bekövetkezésének esélyét számtalan környezeti és genetikai tényező befolyásolja, melyek között ráadásul különféle interakciók mutathatóak ki), így számos rizikófaktorának az önálló magyarázó ereje csak csekély lehet, ami metodológiailag is nehézkessé teszi vizsgálatukat. Bár az eredmények nem teljesen konzisztensek, mégis úgy tűnik, hogy a munkanélküliség – részben független – rizikófaktora mind a depressziónak, mind az öngyilkosságnak. A jelenleg is folyamatban lévő gazdasági válság öngyilkossági adatokra való hatását vizsgáló első tanulmányok eredményei szintén megerősítik a munkanélküliség növekedését kísérő szuicidráta-emelkedést az Európai Unió régebbi és újabban csatlakozott országaiban egyaránt. Bár az öngyilkosság legfőbb kockázati tényezője a pszichiátriai betegség, elsősorban a hangulatzavar, a jelenség hátterében szerepet játszó egyéb folyamatok feltárása és összefüggéseiben való megértése fontos eszköz lehet az öngyilkosság predikciójában és prevenciójában a veszélyeztetett személyek illetve a populáció szintjén egyaránt, és a veszélyeztetettek esetében a célzott farmakoterápiás beavatkozások megtervezésében.

(Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(1): 41-50; doi: 10.5706/nph201203004)

Kulcsszavak: munkanélküliség, gazdasági válság, öngyilkosság, depresszió

A pszichiátriai betegségek családi halmozódása régen ismert tény. Esetenként változó, hogy ez mennyiben vezethető vissza biológiai, mennyiben pszichogén, illetve szocializációs okokra. Azt is tudjuk, hogy a szülőknek igen nagy a szerepe abban, hogy a gyermekük szükség esetén részesül/részesülhet-e a megfelelő pszichiátriai ellátásban. Kéziratunkban a gyermekkor és a felnőttkor sokrétű összekapcsolódását három pszichiátriai eseten keresztül szeretnénk bemutatni. Az első ismertetés laktációs pszichózissal kezdődik, és az ekkor született, 15 éves korában pszichotikussá vált lány nagykorúvá válásával fejeződik be. E 18 év alatt számos, pszichiátriai szempontból jelentős esemény történt a családban. A gondozás során egy-egy új pszichés probléma kapcsán újabb és újabb titkok tárultak fel, magyarázatát adva régi történéseknek, lehetőséget kínálva a pszichoedukációra és pszichoterápiára. A szülők betegségeinek, élettörtének megismerése a család félelmei ellenére segítséget jelentett a kislány tüneteinek értékelésében, a diagnózis felállításában és a terápia beállításában, fenntartásában, a jelenlegi kompenzált állapot elérésében. Az utána következő két eset figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (Attention Deficit Hyperactivity Disorder – ADHD) diagnózisú kisfiúk történetét mutatja be. Az egyik fiú 6 éves kora óta áll kezelés alatt, most 11 éves, a másik fiú 8 éves volt, amikor a család segítséget kért, jelenleg 15 éves. A felajánlott kezelésre a két család eltérő módon reagált, de mindkét esetben folyamatos kezelés alatt állnak a gyermekek. E két, különbözőképpen alakuló eset kapcsán szeretnénk bemutatni a gyermekkori ADHD hosszan tartó kezelése során a gyermekeket és családjukat.

(Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(1): 51-58; doi: 10.5706/nph201203005)

Kulcsszavak: gyermekkor, felnőttkor, pszichózis, figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar (ADHD)