2017. december, XIX. évfolyam, 4. szám
Szerkesztőségi levél
Lazáry Judit
Absztrakt
Szerkesztői beköszöntő
Lazáry Judit
A Neuropsychopharmacologia Hungarica hagyományos tematikus számának szerkesztési felkérése megtisztelő és egyúttal komoly kihívást jelentő feladat. A tudományos output és a kapcsolódó trendek napjainkban szinte követhetetlenül dinamikusan halmozódnak, emellett a részterületek rohamos mikroszkópizálódása miatt egy-egy téma feldolgozása aktualitásvesztés nélkül kétségtelenül nehéz próbatétel.
Tudományos munkám során elsősorban a pszichiátriai kórfolyamatok hátterében húzódó molekuláris biológiai mechanizmusokkal foglalkozom immáron 12 éve, ezért a területhez kapcsolódó téma választása adott volt. És bár a pszichogenomika egzakt, jól körülhatárolt területnek tűnhet első hallásra, az egyes kéziratok átolvasása során azzal a tanulsággal szembesülhet az olvasó, hogy a pszichogenomika mint diszciplina rendkívül diverz területté vált mind a mérési módszereket, mind az asszociációs elemzések vizsgálati elrendezését, mind pedig a fenotípust tekintve. Emellett szembetűnő lehet az is, hogy a pszichogenomika és a biomarker kutatás mára megkerülhetetlenné vált a pszichés zavarok tudományos tárgyalása során, beleértve a patomechanizmus, a terápiás indikáció, a terápiás válasz, a mellékhatásprofil, sőt a placebo-reszponderség kérdéskörét is. Ezzel összhangban aktuális számunkban beszámoló olvasható az endokannabinoid, a szerotonerg és a kolinerg rendszer genetikai, valamint a vaszkuláris endoteliális növekedési faktorral mint biomarkerrel kapcsolatos eredményekről a szorongásra való hajlam, a depresszió farmakológiai kezelésére adott válasz, valamint nikotin megvonási tünetek esetében; emellett közlésre kerül a – szintén genetikai vonatkozásokat is tárgyaló – áttekintő tanulmány, amely a placebo-hatás pszichobiológiai hátterével kapcsolatos eredményeket foglalja össze.
Az endokannabinoid rendszer genetikai asszociációs vizsgálatai szorongással összefüggésben
Lazáry Judit1,2, Eszlári Nóra2,3, Juhász Gabriella2,3 és Bagdy György2,3
Absztrakt
Az endokannabinoid rendszer genetikai asszociációs vizsgálatai szorongással összefüggésben
Lazáry Judit1,2, Eszlári Nóra2,3, Juhász Gabriella2,3 és Bagdy György2,3
1 Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest
2 SE-MTA Neuropszichofarmakológiai és Neurokémiai Kutatócsoport, Budapest
3 Gyógyszerhatástani Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest
Bevezetés: A stresszválasz és az érzelmi élet szabályozásában betöltött szerepéről egyre több adat gyűlt össze az endokannabinoid rendszerrel (ECS) kapcsolatban és komoly farmakológiai targetté vált elsősorban a szorongásoldás területén. Amellett, hogy az állatkísérletes vizsgálatok meggyőző, az anxiolítikus hatást megalapozó eredményekkelszolgálnak, a vonatkozó humán genetikai adatok meglepően hiányosak az irodalomban. Saját vizsgálatunkban az ECS-hez tartozó cannabinoid receptor 1 (CB1R) és a zsírsavamid hidroláz (fatty acid amide hydrolase, FAAH) gén polimorfizmusokat vizsgálatuk különböző interakciós modellekben a szorongással összefüggésben. Módszerek: Vizsgálatsorozatunkba kb. 900 önkéntes, átlagpopulációt reprezentáló résztvevőt vontunk be. A fenotípus méréséhez a Rövid Tünet Skála Szorongás alskáláját, valamint a STAI kérdőívet használtuk. A gyermekkori trauma előfordulását a Gyermekkori Adverzitás Kérdőív segítségével tártuk fel. A genetikai vizsgálatok elvégzéséhez szájnyálkahártya mintából izoláltunk DNS-t, majd MassArray Sequenom technikával történt a genotipizálás. A statisztikai elemzéshez generalizált lineáris regressziót, illetve post hoc teszteket végeztünk. Eredmények: Az egyes SNP-k önálló hatása nem bizonyult szignifikánsnak a fenotípusvarianciák tekintetében. Ezzel szemben az interakciós elemzések markáns összefüggéseket tárt fel. A CB1R gén promoterében elhelyezkedő rs2180619 polimorfizmus GG genotípus az 5-HTTLPR SS genotípussal együtt szignifikánsan magasabb STAI-T pontszámmal járt együtt (p=0.0006) összehasonlítva az ellenpárokkal. A GG és SS genotípus egyidejű hordozása majdnem 5-szörös rizikót jelentett a magas szorongáspontszámmal járó fenotípusra, mint az A és L allél hordozás (OR=4.64, 95% CI: 1.7-12.71). A FAAH gén C385A polimorfizmusát tekintve az A allél járt együtt magasabb BSI-ANX és a STAI-T pontszámmal abban az esetben, ha többszörös gyermekkori trauma szerepelt az anamnézisben ,szemben a C allél hordozókkal (pinteract=0.00002; pinteract=0.0023). Konklúzió: Vizsgálatunkban újabb megerősítést nyertek az ECS patogenikus szerepét igazoló korábbi adatok a szorongásra vonatkozóan. Eredményeink szerint a CB1R és a FAAH gén komplex módon, a szerotonintranszporter-génnel és a gyermekkori traumákkal interakcióban vesz részt a felnőttkori, humán szorongásos fenotípus kialakulásában.
(Neuropsychopharmacol Hung 2017; 19(4): 177–182)
Kulcsszavak: szorongás, FAAH, korai trauma, gén-környezet interakció, endokannabinoid rendszer
Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) mint potenciális biomarker major depresszióval összefüggésben
Eleméry Mónika, Kiss Szilvia, Gonda Xénia, Döme Péter és Lazáry Judit
Absztrakt
Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) mint potenciális biomarker major depresszióval összefüggésben
Eleméry Mónika1,2, Kiss Szilvia1,2, Gonda Xénia1, Döme Péter1 és Lazáry Judit1
1 Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest
2 Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, Budapest
Bevezetés: A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) idegszöveti fejlődésében, regenerációban betöltött szerepe az elmúlt évtizedben került felismerésre. Számos experimentális adat utal arra, hogy a VEGF jelátviteli útvonalnak az antidepresszív gyógyszerek hatásmechanizmusában meghatározó közvetítő funkciója van, károsodása esetén felmerül a kezelésre adott válasz hiánya. Saját vizsgálatunkban perifériás vér VEGF szintjét mértük 4 hetes antidepresszívummal történő kezelés előtt és után major depressziós zavarban szenvedő betegek körében és összehasonlítást végeztünk a kezelésre megfelelő (responderek) és elégtelen mértékben választ adó (non-responderek) betegek VEGF szintjeit tekintve. Módszerek: A vizsgálatba 34 major depressziós zavarban szenvedő beteget vontunk be. A depressziós tüneteket a Montgomery-Asberg Depresszió Skálával követtük. A VEGF szintet a perifériás vér plazmájából ELISA módszerrel vizsgáltuk. Az összehasonlítások elvégzéséhez lineáris regressziót vagy Mann-Whitney U tesztet alkalmaztunk. Eredmények: A baseline VEGF szint szignifikánsan magasabb volt a non-responder csoportban a responderekhez képest (p=0.017). Az első vizit idején mért VEGF koncentráció a második vizitnél mért MADRS pontszámmal összefüggést mutatott regressziós modellben (p=0.03). A kezelés utáni MADRS pontszámmal a második VEGF szint szintén összefüggést mutatott (p=0.02). Eredményeink szerint a non-responder populációban mért 51 pg/ml-rel magasabb VEGF szint az első vizitkor 2,75-szörös rizikót jelentett a terápiás válasz elmaradását illetően. Konklúzió: Eredményeink megerősítik azokat a feltevéseket, mely szerint a VEGF rendszer potenciális szerepet tölt be a major depresszió patomechanizmusában. Adataink arra utalnak, hogy a magasabb perifériás VEGF szint a gyógyszeres kezelésre adott válasz elmaradásának prediktora lehet major depressziós zavar esetén, ezáltal a terápiarezisztens depresszió biomarkere lehet.
(Neuropsychopharmacol Hung 2017; 19(4): 183–188)
Kulcsszavak: biomarker, depresszió, VEGF, hangulatzavar, terápiarezisztens depresszió, növekedési faktor
Az anyai bánásmód, az acetilkolinerg receptor gén polimorfizmusok és a dohányzáshoz társuló pszichés tünetek vizsgálata
Csala Irén, Döme Péter és Lazáry Judit
Absztrakt
Az anyai bánásmód, az acetilkolinerg receptor gén polimorfizmusok és a dohányzáshoz társuló pszichés tünetek vizsgálata
Csala Irén1,2, Döme Péter3 és Lazáry Judit3
1 Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, Budapest
2 Magatartástudományi Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest
3 Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest
Bevezetés: A kolinerg rendszer és nikotindependencia (ND) kapcsolatával kiterjedt irodalom foglalkozik. A depresszió és a ND kétirányú, szoros kapcsolata epidemiológiai szinten jól ismert, ugyanakkor molekuláris kapcsolata nem kellően tisztázott. A ND kezelése kapcsán a társuló depresszió, illetve az alkalmazott gyógyszerek, mint pl. a vareniklin mellékhatásaként leírt megnövekedett szuicid rizikó veszélye komoly kihívást jelent a klinikus számára. Tekintettel arra, hogy a depresszió pathomechanizmusában bizonyítottan szerepet játszik az alfa4 és a béta2 alegységből felépülő nikotinos acetilkolin receptor, a nikotin legfőbb kötőhelye, az ezeket kódoló gének vizsgálatát végeztük el dohányosok körében nikotinmegvonási és depressziós tünetekkel összefüggésben. Módszerek: Vizsgálatunkba 255 leszokást kezdeményező dohányos felnőttet vontunk be. A fenotípus méréséhez a Fagerstrom-féle Nikotin Dependencia Tesztet (FTND), a Minnessota-féle Nikotinmegvonás Skálát (MNWS), a Zungféle Önértékelő Depresszió Skálát (ZSDS) és a Szülői Kötődési Kérdőívet használtuk (PBI). Az önkéntes résztvevők szájnyálkahártyamintájából izoláltuk a DNS-t és Sequenom MassArray technikával genotipizáltuk a CHRNA4 és a CHRNB2 gén polimorfizmusokat. Az adatok statisztikai elemzése során ANOVA tesztet, Mann-Whitney U tesztet, lineáris regressziót, kétlépéses klaszteranalízist és hapscore tesztet alkalmaztunk. Eredmények: A CHRNA4 gén vizsgálata során a fenotípusváltozók klaszterelemzésével azonosítottunk 3 jól elkülöníthető alcsoportot. A legmagasabb ZSDS és MNWS pontszámmal járó csoport mint vulnerábilis klaszter jelent meg és a CHRNA4 gén polimorfizmusokból alkotott rizikó haplotípus szignifikánsan nagyobb gyakorisággal jelent meg ebben a csoportban (p=0.019). Emellett a depresszió élettartamprevalenciája ebben a csoportban volt a legmagasabb. A CHRNB2 gén hatását az anyai kötődési mintázattal interakcióban találtuk szignifikánsnak a szuicid gondolatok gyakoriságával összefüggésben (p=0.005). Konklúzió: A CHRNA4 és a CHRNB2 gének jelentős szerepet játszanak a dohányzáshoz társuló affektív tünetek kialakulásában. Eredményeink szerint a dohányosok körében elkülöníthető egy genetikailag meghatározott alcsoport, amelyhez jelentős megvonási és depressziós tünetek társulnak. A szuicid hajlam pathomechanizmusában a CHRNB2 gén mellett az anyai kötődési mintázat játszik jelentős szerepet a ND-ban szenvedők esetében. Eredményeink a CHRNA4 és a CHRNB2 gének farmakogenetikai vonatkozását is felvetik a vareniklinkezelés kapcsán észlelt affektív mellékhatások tekintetében. További vizsgálatok szükségesek ennek a kapcsolatnak a tisztázása céljából.
(Neuropsychopharmacol Hung 2017; 19(4): 189–196)
Kulcsszavak: nikotindependencia, nikotinmegvonási tünetek, kolinerg receptor gének, affektív megvonási tünetek, szülői kötődési minta
Absztrakt
A placebo-hatás pszichobiológiai háttere és klinikai vonatkozásai a pszichiátriában
Pogány László
Szent Rókus Kórház, Pszichiátriai Osztály, Baja
A placebo-hatás az orvostudomány minden területén megjelenik, azonban a pszichiátriai kórképek kezelése kapcsán alkalmazni kívánt gyógyszerek vizsgálatában kiemelkedő problémát jelent. Az elmúlt évtizedek folyamán a placebo-hatás emelkedése volt tapasztalható a klinikai vizsgálatokban, annak ellenére, hogy az ennek csökkentését célzó módszerek bevezetésére komoly figyelmet fordítottak és a jelenség hátterét feltáró kutatások száma is növekedett. A placebo-hatás pszichobiológiai mechanizmusaival kapcsolatban számos adat gyűlt össze a szakirodalomban, azonban minden részletre kiterjedő, pontos képünk továbbra sincs a jelenségről. További problémát jelent, hogy a pszichotróp gyógyszerek vizsgálata során a fenotípus változásának mérésére sem áll rendelkezésre objektív eszköz, így a placebo és a hatóanyag által kiváltott hatások szétválasztása különösen nagy nehézséget jelent, ami a gyógyszerfejlesztés lassulásához, akadályozásához vezethet, ezért a placebohatással kapcsolatos ismeretek hiányosságának komoly klinikai, tudományos és gazdasági következményével kell számolni. Összefoglaló tanulmányunkban áttekintést nyújtunk a placebo-hatás hátterében álló pszichobiológiai folyamatokról, illetve a klinikai vizsgálatok során ezzel kapcsolatban felmerülő problémákról.
(Neuropsychopharmacol Hung 2017; 19(4): 197–206)
Kulcsszavak: placebo, nocebo, pszichotróp gyógyszervizsgálatok, randomizált klinikai vizsgálatok, gyógyszerhatás-vizsgálatok
Absztrakt
A kőbe vésett génektől Michelangelóig: a gén-környezet interakciós modell jelentősége, különböző aspektusai
Lazáry Judit
Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest
Annak ellenére, hogy a pszichés zavarok genetikai kutatása jelentős fejlődésen ment keresztül az elmúlt évtizedben, klinikai alkalmazhatóság hiányában jelentőségét időnként kritikusan szemlélik. Azonban a pszichogenomika fejlődési állomásait áttekintve érthetővé válik, hogy az áttörés csak idő kérdése. A fenotípus közvetlen alakításáért felelős genetikai variánsok vizsgálatai komoly eredményt nem hoztak, az igazi előrelépést egy olyan modell kidolgozása jelentette, amelyben a genetikai és környezeti hatásokat együtt lehetett vizsgálni (gén-környezet interakció). Ezzel a modellel árnyaltabbá vált a genetikailag kódolt kóros állapot („kőbe vésett” patológia) elve és a genetikai vulnerábilitás fogalma került előtérbe. A továbbiakban a génfunkció vizsgálatával a környezeti hatások kutatása az epigenomika tudománya lett. Ebben a modellben a génexpressziót befolyásoló környezeti hatások már nem csak a patológiai folyamatokra, hanem a terápiás beavatkozásra is kiterjednek. A legújabb módszerek pedig már a génátíródás terápiás manipulációját célozzák (pl.: kemogenetika). A „kőbe vésett”, életre szóló DNS kód helyett tehát a környezettel dinamikus kölcsönhatásban álló génfunkció lett a pszichogenomika kiinduló modellje, melyben a kóros génműködés korrekciója is felmerül lehetőségként mint terápiás eszköz. Az eredmények és folyamatban lévő fejlesztések egyértelműen arra utalnak, hogy a rutin klinikai munka részévé válik a genetika a jövőben a diagnosztika és a terápia szintjén egyaránt.
(Neuropsychopharmacol Hung 2017; 19(4): 207–211)
Kulcsszavak: pszichogenomika, epigenomika, gén terápia, programozott egyedfejlődés, egyénre szabott terápia